Gタンパク質

Gタンパク質︵Gタンパクしつ︶は、グアニンヌクレオチド結合タンパク質︵グアニンヌクレオチドけつごうタンパクしつ︶の略称であり、GTPまたはGDPを結合して活性のON/OFFを行うことにより、細胞内情報伝達に関与する。このうち、Rasに代表される低分子量GTPアーゼ︵分子量は20から30kDaほど　単量体で機能し、細胞内のプロテインキナーゼカスケードに関与する︶一群と、グアニンヌクレオチドを結合するαサブユニットのほかにβ、γのサブユニットからなる﹁三量体Gタンパク質﹂と呼ばれる一群に大別される。三量体Gタンパク質はGタンパク質共役受容体︵GPCR︶と共役してセカンドメッセンジャーカスケードに関連する。﹁三量体Gタンパク質﹂を﹁Gタンパク質﹂という場合もある。グアノシン二リン酸 (GDP)を結合した不活性型分子は刺激によってGDPよりもグアノシン三リン酸 (GTP)に対する親和性が増し、GDP結合型からGTP結合型の活性型へ変わって情報を伝達する。結合したGTPをGDPへ加水分解するGTPアーゼ活性を持ち不活性なGDP型に戻ることができる。これを発見し調査したアルフレッド・ギルマンとマーティン・ロッドベルは1994年のノーベル生理学・医学賞をした　

ヘテロ三量体Gタンパク質

詳細は「ヘテロ三量体Gタンパク質」を参照

膜受容体関連ヘテロ三量体Gタンパク質︵﹁大きな﹂Gタンパク質‥GTPを結合するサブユニットは40 kDa前後︶はGタンパク質共役受容体(GPCR)により活性化され、グアニンヌクレオチドを結合しGTPアーゼ活性を持つαサブユニットとβ，γサブユニットからなる。

Gタンパク質は重要なシグナル伝達分子の一つであり、糖尿病、アルコール依存症、ある種の下垂体がんなどの疾病はGタンパク質の機能不全によるものであると考えられる。したがってそれらの機能、シグナル経路、タンパク質相互作用を理解することにより、治療や様々な予防措置が期待できる。

GPCRの1つであるβ2アドレナリン受容体とGタンパク質︵Gs︶の複合体の構造。赤色がGPCR︵β2R︶で、緑色がGα、青色がGβで、黄色がGγである。

受容体活性化Gタンパク質は細胞膜の内表へ結合し、G_α及び固く結合したG_βγサブユニットから成る。リガンドがGタンパク結合受容体を活性化するとき、Gタンパク質は受容体と結合して、持っているGDPをG_αサブユニットから切り離し、GTPの新しい分子と結合する。この交換により、G_αサブユニット、G_βγ二量体、受容体がそれぞれ分離する。G_α-GTPとG_βγのそれぞれ別の﹃シグナリング・カスケード﹄︵つまりセカンドメッセンジャー経路︶とエフェクタータンパク質を活性化、その一方で受容体は次のGタンパク質と反応できる。G_αサブユニットは最終的にその固有の酵素活性により結合したGTPをGDPへ加水分解することで、G_βγと結合して新しい周期を始める。

Gタンパク質の活性化サイクルの概念図

Gタンパク質が引き金となるシグナリング・カスケードのよく特徴付けられた例としてcAMP経路がある。Gタンパク質の活性型サブユニットであるG_αs-GTPによりアデニル酸シクラーゼという酵素が活性化し、セカンドメッセンジャーとして機能する環状アデノシン一リン酸 (cAMP)をATPから合成する。セカンドメッセンジャーはそのとき他の下流のタンパク質と反応して細胞の様子を変える。

αサブユニット

詳細は「Gタンパク質αサブユニット」を参照

G_αサブユニットはGTPアーゼドメインとαヘリックスドメインの二つのドメインから成る。少なくとも20種類のαサブユニットが存在し、下の様なファミリーに分類される‥

●G_αsまたはG_s︵刺激︶ - アデニル酸シクラーゼを活性化してcAMP合成を増加

●G_αiまたはG_i︵抑制︶ - アデニル酸シクラーゼを抑制

●G_olf ︵嗅覚︶ - 嗅覚受容体と結合

●G_t ︵トランスデューシン︶ - 網膜のロドプシンと結合して視覚シグナルを伝達

●G_q - ホスホリパーゼCを刺激

●G_12/13ファミリー - 細胞骨格、細胞間結合や他の動作に関連する過程を調節

G_qがホスホリパーゼCとプロテインキナーゼCを活性化する様子。

G_sがアデニル酸シクラーゼを活性化する様子。

βγ複合体

詳細は「Gβγ複合体」を参照

β及びγは互いに固く結合しており、G_βγ複合体と呼ばれる。G_βγ複合体はG_αサブユニットから、GDP-GTP交換の後に放出される。自由になったG_βγ複合体は他のセカンドメッセンジャーを活性化させたり、直接イオンチャネルを開閉することで、それ自体シグナル分子として働くことができる。例えば、G_βγ複合体はヒスタミン受容体と結合するとホスホリパーゼA₂を活性化できる。また、G_βγ複合体はムスカリン性アセチルコリン受容体に結合し、一方で直接、内向き整流性カリウム (GIRK)チャンネルを開く。

低分子量GTPアーゼ

詳細は「低分子量GTPアーゼ」を参照

低分子量GTPアーゼは比較的小さく（20 kDaから25 kDa）、同様にGTPとGDPを結合し、シグナル伝達に関与している。これらのタンパク質はヘテロ三量体Gタンパク質のαサブユニットと相同であるが、単量体として存在する。このファミリーのタンパク質はRasタンパク質と相同であるため、RasスーパーファミリーGTPアーゼとも呼ばれる。

参考文献

• Kandel, Eric, James Schwartz, and Thomas Jessel. 2000. Principles of Neural Science. 4th ed. McGraw-Hill, New York.
• Voet, Donald and Judith G. Voet. 1995. Biochemistry 2nd ed. John Wilely & Sons, New York.