FLT3

FLT3
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	1RJB, 3QS7, 3QS9, 4RT7, 4XUF
識別子
記号	FLT3, CD135, FLK-2, FLK2, STK1, fms related tyrosine kinase 3, fms related receptor tyrosine kinase 3
外部ID	OMIM: 136351 MGI: 95559 HomoloGene: 3040 GeneCards: FLT3
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	13番染色体 (ヒト)
終点	28,100,592 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	5番染色体 (マウス)
終点	147,337,299 bp
RNA発現パターン
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• vascular endothelial growth factor-activated receptor activity; • ヌクレオチド結合; • protein kinase activity; • トランスフェラーゼ活性; • protein homodimerization activity; • キナーゼ活性; • 血漿タンパク結合; • cytokine receptor activity; • transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity; • protein tyrosine kinase activity; • ATP binding; • protein self-association; • protein-containing complex binding; • glucocorticoid receptor binding; • 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity; • 受容体型チロシンキナーゼ; • 膜貫通シグナル伝達受容体活性;
細胞の構成要素	• 細胞質; • integral component of membrane; • 細胞質基質; • endoplasmic reticulum lumen; • 膜; • integral component of plasma membrane; • 細胞核; • 細胞膜; • 小胞体; • 高分子複合体; • receptor complex;
生物学的プロセス	• leukocyte homeostasis; • regulation of apoptotic process; • dendritic cell differentiation; • 細胞分化; • myeloid progenitor cell differentiation; • positive regulation of MAP kinase activity; • リン酸化; • transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway; • common myeloid progenitor cell proliferation; • positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein; • cellular response to cytokine stimulus; • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase activity; • タンパク質リン酸化; • pro-B cell differentiation; • 糖質コルチコイド刺激に対する細胞応答; • animal organ regeneration; • 有機窒素化合物への反応; • positive regulation of cell population proliferation; • lymphocyte proliferation; • 自己リン酸化; • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling; • peptidyl-tyrosine phosphorylation; • B cell differentiation; • positive regulation of MAPK cascade; • vascular endothelial growth factor signaling pathway; • サイトカイン媒介シグナル伝達経路; • 造血; • MAPK cascade; • phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process; • negative regulation of signal transduction; • viral process; • negative regulation of apoptotic process; • positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade; • hematopoietic progenitor cell differentiation; • leukocyte differentiation; • lymphocyte differentiation;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	2322
	14255
	ENSG00000122025
	ENSMUSG00000042817
	P36888
	Q00342
	NM_004119
	NM_010229
	NP_004110
	NP_034359
	ウィキデータ
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FLT3︵FMS-like tyrosine kinase 3︶またはCD135︵cluster of differentiation antigen 135︶は、ヒトではFLT3遺伝子にコードされるタンパク質である。FLT3はクラスIII受容体型チロシンキナーゼに属するサイトカイン受容体︵英語版︶である。FLT3はサイトカインFLT3L︵英語版︶︵FLT3リガンド︶に対する受容体として機能する。

FLT3は多くの造血系前駆細胞の表面に発現しており、FLT3シグナルは造血幹細胞や前駆細胞の正常な発生に重要である。 FLT3遺伝子は、急性骨髄性白血病︵AML︶で最も高頻度で変異が生じている遺伝子の1つである^[5]。FLT3遺伝子に変異を持たない一部のAML患者の芽球では、野生型FLT3の高レベル発現が報告されている。こうした高レベル発現は予後不良と関係している。

構造

FLT3は、5個の細胞外Ig様ドメイン、膜貫通ドメイン、膜近接ドメイン、そしてチロシンキナーゼドメインから構成される。チロシンキナーゼドメインは2つのローブからなり、両者はKI（Tyrosine-kinase Insert）と呼ばれる領域で連結されている。細胞質に位置するFLT3はグリコシル化を受け、それによって受容体の膜局在が促進される^[6]。

機能

FLT3はクラスIII受容体型チロシンキナーゼである。この受容体がFTL3Lに結合すると、2分子のFLT3の間を1分子のFLT3Lが橋渡しした三者複合体が形成される^[7]。こうした複合体の形成によって、2つの細胞内ドメインが互いに近接し、各キナーゼドメインで1つ目のトランスリン酸化が引き起こされる。このリン酸化イベントによってチロシンキナーゼ活性はさらに活性化され、シグナル伝達分子をリン酸化して活性化することにより、細胞内へシグナルが伝播する。FLT3を介したシグナル伝達は、細胞生存、増殖、分化に関与している。FLT3はリンパ球︵B細胞やT細胞︶の発生に重要である。次の2種類のサイトカインがFLT3の活性をダウレギュレーションし、FLT3による造血活性を遮断する。 ●TNF-α ●TGF-β 特に、TGF-βはFLT3のタンパク質レベルを低下させ、FLT3による造血系前駆細胞のG₁期短縮作用を逆転させる^[6]。

臨床的意義

細胞表面マーカー

CD分子は細胞表面に位置するマーカーであり、特定の抗体群によって認識されるため、細胞種、分化段階、細胞の活性を特定するために用いられている。マウスでは、Flt3︵CD135︶は、長期・短期造血幹細胞︵HSC︶のほか、多能性造血前駆細胞︵multipotent progenitor、MPP︶、リンパ系共通前駆細胞︵common lymphoid progenitor、CLP︶のような前駆細胞など、いくつかの造血系細胞上に発現している^[8]。

がんにおける役割

FLT3はがん原遺伝子であり、このことはこの遺伝子の変異ががんの原因となる場合があることを意味している^[9]。FLT3は、骨髄の造血前駆細胞のがんである、白血病の発症をもたらす場合がある。FLT3の遺伝子内縦列重複︵internal tandem duplication、FLT3-ITD︶は急性骨髄性白血病︵AML︶と関係した変異の中で最も一般的であり、予後不良と関係したマーカーとなる。

FLT3阻害剤

ギルテリチニブはFLT3-AXL二重阻害剤であり^[10]、FLT3-ITDまたはチロシンキナーゼドメイン︵TKD︶変異を有する再発性・難治性AML患者に対する第3相臨床試験が完了している^[11]。2017年、ギルテリチニブはFDAによってAMLを対象としたオーファンドラッグとして指定された^[12]。2018年11月FDAは、FDA承認検査によってFLT3変異が確認された再発性・難治性AML成人患者に対する治療として、ギルテリチニブ︵ゾスパタ︶を承認した^[13]。 2023年7月、FDA承認検査でFLT3-ITD陽性が確認された、新たにAMLと診断された患者に対する治療として、キザルチニブ︵ヴァンフリタ︶が承認された^[14]。キザルチニブは標準的なシタラビンとアントラサイクリンによる導入療法やシタラビンによるコンソリデーション療法との併用、そしてコンソリデーション療法後の単剤維持療法として利用される^[14]。ミドスタウリンは2017年4月に、新たに診断されたFLT3変異陽性の成人AML患者に対する治療として、化学療法との併用によるFDAの承認を受けた^[15]。この薬剤は、AML患者のFLT3変異の検出に利用されるコンパニオン診断薬LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assayとともに使用することで承認を受けている。ソラフェニブはFLT3-ITD変異陽性AMLに対して大きな活性を示すことが報告されている^[16]^[17]。 2012年4月に発表された論文では、FLT3阻害剤耐性患者では特定のDNA配列が耐性獲得に寄与していることが発見されており、耐性獲得変異を考慮した将来的な阻害剤開発の可能性が示されている^[18]。

出典

(一)^ ^a ^b ^cGRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000122025 - Ensembl, May 2017 (二)^ ^a ^b ^cGRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000042817 - Ensembl, May 2017 (三)^ Human PubMed Reference: (四)^ Mouse PubMed Reference: (五)^ Yamamoto Y, Kiyoi H, Nakano Y, Suzuki R, Kodera Y, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Yagasaki F, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Nishimura M, Motoji T, Shinagawa K, Takeshita A, Saito H, Ueda R, Ohno R, Naoe T (April 2001). "Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies". Blood. 97(8): 2434–9. doi:10.1182/blood.V97.8.2434. PMID 11290608。 (六)^ ^a ^b“FLT3 Signaling”. Pathway Central. SABiosciences. 2017年11月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年12月18日閲覧。 (七)^ Verstraete K, Vandriessche G, Januar M, Elegheert J, Shkumatov AV, Desfosses A, Van Craenenbroeck K, Svergun DI, Gutsche I, Vergauwen B, Savvides SN (February 2011). "Structural insights into the extracellular assembly of the hematopoietic Flt3 signaling complex". Blood. 118 (1): 60–68. doi:10.1182/blood-2011-01-329532. PMID 21389326。 (八)^ Mooney CJ, Cunningham A, Tsapogas P, Toellner KM, Brown G. Selective Expression of Flt3 within the Mouse Hematopoietic Stem Cell Compartment. Int J Mol Sci. 2017 May 12;18(5):1037. doi:10.3390/ijms18051037. PMID 28498310; PMC 5454949. (九)^ Huret J-L. “FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3)”. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. University Hospital of Poitiers. 2023年8月5日閲覧。 (十)^ Chew S, Mackey MC, Jabbour E (2020). "Gilteritinib in the treatment of relapsed and refractory acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation". Review. Therapeutic Advances in Hematology. 11: 2040620720930614. doi:10.1177/2040620720930614. PMC 7271272. PMID 32547718。 (11)^ Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, Neubauer A, Berman E, Paolini S, et al. (October 2019). "FLT3-Mutated AML". The New England Journal of Medicine. 381 (18): 1728–1740. doi:10.1056/NEJMoa1902688. PMID 31665578。 (12)^ “Gilteritinib Granted Orphan Drug Status for Acute Myeloid Leukemia” (2017年7月20日). 2023年8月5日閲覧。 (13)^ “FDA approves gilteritinib for relapsed or refractory acute myeloid leukemia (AML) with a FLT3 mutatation”. Drugs. FDA (2018年12月14日). 2023年7月21日閲覧。 (14)^ ^a ^b“FDA approves quizartinib for newly diagnosed acute myeloid leukemia”. Drugs. FDA (2023年7月20日). 2023年7月21日閲覧。 (15)^ Office of the Commissioner. “Press Announcements - FDA approves new combination treatment for acute myeloid leukemia” (英語). www.fda.gov. 2017年5月4日閲覧。 (16)^ Metzelder S, Wang Y, Wollmer E, Wanzel M, Teichler S, Chaturvedi A, Eilers M, Enghofer E, Neubauer A, Burchert A (June 2009). "Compassionate use of sorafenib in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia: sustained regression before and after allogeneic stem cell transplantation". Blood. 113 (26): 6567–71. doi:10.1182/blood-2009-03-208298. PMID 19389879. S2CID 206878993。 (17)^ Zhang W, Konopleva M, Shi YX, McQueen T, Harris D, Ling X, Estrov Z, Quintás-Cardama A, Small D, Cortes J, Andreeff M (February 2008). "Mutant FLT3: a direct target of sorafenib in acute myelogenous leukemia". J. Natl. Cancer Inst. 100 (3): 184–98. doi:10.1093/jnci/djm328. PMID 18230792。 (18)^ Smith CC, Wang Q, Chin CS, Salerno S, Damon LE, Levis MJ, et al. (April 2012). "Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukaemia". Nature. 485 (7397): 260–3. Bibcode:2012Natur.485..260S. doi:10.1038/nature11016. PMC 3390926. PMID 22504184。

外部リンク

CD135 Antigen - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
Human FLT3 genome location and FLT3 gene details page in the UCSC Genome Browser.
Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P36888 (Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3) at the PDBe-KB.

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