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GCK PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1V4S , 1V4T , 3A0I , 3F9M , 3FGU , 3FR0 , 3GOI , 3H1V , 3ID8 , 3IDH , 3QIC , 3S41 , 3VEV , 3VEY , 3VF6 , 4DCH , 4DHY , 4ISE , 4ISF , 4ISG , 4IWV , 4IXC , 4L3Q , 4LC9 , 3IMX , 4MLE , 4MLH , 4NO7 , 4RCH
識別子 記号 GCK 外部ID OMIM: 138079 MGI: 1270854 HomoloGene: 55440 GeneCards: GCK オルソログ 種 ヒト マウス Entrez Ensembl UniProt RefSeq RefSeq 場所 n/a Chr : 5.85 – 5.9 Mb PubMed 検索[2] [3] ウィキデータ
グ ル コ キ ナ ー ゼ ︵ 英 : g l u c o k i n a s e 、 EC 2 . 7 . 1 . 2 ︶ は 、 グ ル コ ー ス か ら グ ル コ ー ス - 6 - リ ン 酸 へ の リ ン 酸 化 を 促 進 す る 酵 素 で あ る 。 ヒ ト や 他 の 脊 椎 動 物 の 大 部 分 で は 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ は 肝 臓 と 膵 臓 の 細 胞 で 発 現 し て い る 。 各 器 官 に お い て グ ル コ ー ス の セ ン サ ー と し て 機 能 す る こ と で 炭 水 化 物 の 代 謝 調 節 に 重 要 な 役 割 を 果 た し 、 食 事 後 や 絶 食 時 な ど の グ ル コ ー ス レ ベ ル の 上 昇 や 低 下 に 応 答 し て 代 謝 や 細 胞 機 能 の 変 化 を 開 始 さ せ る 。 こ の 酵 素 の 遺 伝 子 の 変 異 は 、 一 般 的 で な い 病 態 の 糖 尿 病 や 低 血 糖 症 を 引 き 起 こ す 。
グ ル コ キ ナ ー ゼ は ヘ キ ソ キ ナ ー ゼ の ア イ ソ ザ イ ム で あ り 、 他 の 3 つ の ヘ キ ソ キ ナ ー ゼ と 相 同 性 を 示 す [ 4 ] 。 ヘ キ ソ キ ナ ー ゼ は グ ル コ ー ス か ら グ ル コ ー ス - 6 - リ ン 酸 へ の リ ン 酸 化 を 媒 介 し 、 こ れ は グ リ コ ー ゲ ン 合 成 と 解 糖 系 の 双 方 の 第 一 段 階 で あ る 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ の グ ル コ ー ス に 対 す る 親 和 性 は 他 の ヘ キ ソ キ ナ ー ゼ よ り も 低 い 。 他 の 3 つ の ヘ キ ソ キ ナ ー ゼ は ほ と ん ど の 組 織 や 器 官 で 解 糖 系 や グ リ コ ー ゲ ン 合 成 に 重 要 な 役 割 を 果 た す の に 対 し 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ の 活 性 は い く つ か の 細 胞 種 に 限 ら れ て い る 。 こ の 低 い 親 和 性 の た め 、 生 理 的 条 件 下 に お け る グ ル コ キ ナ ー ゼ の 活 性 は グ ル コ ー ス 濃 度 に よ っ て 大 き く 変 動 す る [ 5 ] 。
こ の 酵 素 の 別 名 と し て は 、 h e x o k i n a s e IV 、 h e x o k i n a s e D 、 A T P : D - h e x o s e 6 - p h o s p h o t r a n s f e r a s e な ど が あ る 。 一 般 名 で あ る グ ル コ キ ナ ー ゼ は 、 生 理 的 条 件 下 で は グ ル コ ー ス に 対 し 特 異 性 を 示 す こ と に 由 来 す る 。
﹁ グ ル コ キ ナ ー ゼ ﹂ と い う 名 称 は ミ ス リ ー デ ィ ン グ で あ り 廃 止 す べ き で あ る と い う 主 張 も 一 部 に は 存 在 す る 。 そ れ は 、 こ の 酵 素 が 適 切 な 条 件 下 で は 他 の ヘ キ ソ ー ス に 対 し て も リ ン 酸 化 を 行 う た め 、 ま た 、 細 菌 に は グ ル コ ー ス に 対 し て 厳 密 な 特 異 性 を 示 し 、 こ の 酵 素 と は 遠 い 関 係 に あ る 酵 素 が 存 在 す る た め で あ る 。 ﹁ グ ル コ キ ナ ー ゼ ﹂ と い う 名 称 と EC 2 . 7 . 1 . 2 は 、 こ ち ら の 酵 素 に 対 し て 用 い ら れ る べ き で あ る 、 と の 主 張 が な さ れ て い る [ 5 ] [ 6 ] 。 し か し な が ら 、 医 学 や 哺 乳 類 の 生 理 学 に お い て は 依 然 と し て ﹁ グ ル コ キ ナ ー ゼ ﹂ と い う 名 称 が 用 い ら れ て い る 。
2 0 0 4 年 に は 、 哺 乳 類 で 新 た な グ ル コ ー ス に 対 す る キ ナ ー ゼ ︵ A D P 依 存 性 グ ル コ キ ナ ー ゼ ︵ 英 語 版 ︶ ︶ が 発 見 さ れ た [ 7 ] 。 こ の 遺 伝 子 は 、 こ の グ ル コ キ ナ ー ゼ と は 異 な り 原 始 的 生 物 の も の と 類 似 し て い る 。 こ の 酵 素 は A T P よ り も A D P に 依 存 し 、 低 酸 素 条 件 下 で よ り 効 率 的 に 機 能 す る 可 能 性 が 示 唆 さ れ て い る が 、 代 謝 に お け る 役 割 や 重 要 性 は 未 解 明 で あ る 。
基 質 と 産 物 [ 編 集 ] グ ル コ キ ナ ー ゼ の 生 理 的 に 重 要 な 基 質 は グ ル コ ー ス で あ り 、 最 も 重 要 な 産 物 は グ ル コ ー ス - 6 - リ ン 酸 で あ る 。 他 に 必 要 な 基 質 と し て は リ ン 酸 の 供 給 源 と な る ア デ ノ シ ン 三 リ ン 酸 ︵ A T P ︶ が あ り 、 リ ン 酸 が 除 去 さ れ て ア デ ノ シ ン 二 リ ン 酸 ︵ A D P ︶ に 変 換 さ れ る 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ は 次 の 反 応 を 触 媒 す る 。
A T P は マ グ ネ シ ウ ム ︵ Mg ︶ を 補 因 子 と し て 結 合 し た 複 合 体 と し て 反 応 に 参 加 す る 。 さ ら に 特 定 の 条 件 下 で は 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ は 他 の ヘ キ ソ キ ナ ー ゼ と 同 様 、 他 の ヘ キ ソ ー ス や 類 似 物 質 の リ ン 酸 化 を 誘 導 す る こ と が で き る 。 そ の た め よ り 正 確 に は 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ が 触 媒 す る 一 般 的 反 応 は 次 の よ う に 記 述 さ れ る [ 6 ] 。
H e x o s e + M g A T P 2 − → H e x o s e - PO 2 − 3 + M g A D P − + H + 基 質 と な り う る ヘ キ ソ ー ス に は マ ン ノ ー ス 、 フ ル ク ト ー ス 、 グ ル コ サ ミ ン な ど が あ る が 、 こ れ ら の ヘ キ ソ ー ス に 対 す る 親 和 性 は 低 く 、 十 分 な 活 性 を 示 す た め に は 細 胞 内 で は み ら れ な い ほ ど の 高 濃 度 の 基 質 を 必 要 と す る [ 8 ] 。
速 度 論 [ 編 集 ] 2 つ の 重 要 な 速 度 論 的 性 質 に よ っ て 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ は 他 の ヘ キ ソ キ ナ ー ゼ と 区 別 さ れ 、 グ ル コ ー ス の セ ン サ ー と し て の 特 別 な 機 能 が 可 能 と な っ て い る 。
(一) グ ル コ キ ナ ー ゼ は 他 の ヘ キ ソ キ ナ ー ゼ よ り も グ ル コ ー ス に 対 す る 親 和 性 が 低 い 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ は 、 生 理 学 的 に 重 要 な 4 – 1 0 m M ︵ 7 2 – 1 8 0 m g / d L ︶ の 範 囲 で 、 グ ル コ ー ス 濃 度 の 上 昇 と と も に コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン ま た は 機 能 の 変 化 が 生 じ る 。 約 8 mM ︵ 1 4 4 m g / d L ︶ の グ ル コ ー ス 濃 度 で 半 飽 和 と な る [ 9 ] [ 1 0 ] 。 (二) グ ル コ キ ナ ー ゼ は 反 応 産 物 で あ る グ ル コ ー ス - 6 - リ ン 酸 に よ っ て 阻 害 さ れ な い [ 9 ] 。 こ の 性 質 の た め 、 反 応 産 物 が 多 く 存 在 す る 条 件 下 で も シ グ ナ ル の 出 力 ︵ イ ン ス リ ン 放 出 の 誘 導 な ど ︶ を 継 続 す る こ と が で き る [ 1 0 ] 。 こ れ ら の 2 つ の 特 徴 に よ っ て 、 基 質 の 供 給 量 に よ っ て 代 謝 経 路 を 調 節 す る こ と が 可 能 と な る 。 す な わ ち 、 最 終 産 物 の 要 求 量 で は な く 、 グ ル コ ー ス の 供 給 量 に よ っ て グ ル コ キ ナ ー ゼ の 酵 素 反 応 の 速 度 は 決 定 さ れ る 。
グ ル コ キ ナ ー ゼ の 他 の 特 徴 と し て は 緩 や か な 協 同 性 が 挙 げ ら れ 、 ヒ ル 係 数 ︵ n H ︶ は 約 1 . 7 で あ る [ 1 0 ] 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ に は グ ル コ ー ス の 結 合 部 位 が 1 つ し か 存 在 せ ず 、 基 質 協 同 性 を 示 す 唯 一 の 単 量 体 酵 素 で あ る 。 協 同 性 は 、 異 な る 反 応 速 度 を 持 つ 2 つ の 酵 素 状 態 間 の ﹁ 緩 や か な 転 移 ﹂ を 伴 う 過 程 に よ る も の で あ る と 想 定 さ れ て い る 。 優 勢 な 酵 素 状 態 が グ ル コ ー ス 濃 度 に 依 存 し て 変 化 す る 場 合 に は 、 観 察 さ れ て い る よ う な 見 か け 上 の 協 同 性 が 作 り 出 さ れ る [ 1 1 ] 。
こ の 協 同 性 の た め 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ の グ ル コ ー ス と の 速 度 論 的 相 互 作 用 は 典 型 的 な ミ カ エ リ ス ・ メ ン テ ン 型 の 速 度 論 に は 従 わ な い 。 そ の た め 、 グ ル コ ー ス に 対 す る K m 値 よ り も 、 酵 素 の 5 0 % が 飽 和 し て 活 性 状 態 と な る 濃 度 で あ る 半 飽 和 濃 度 S 0 . 5 を 記 述 す る 方 が 正 確 で あ る 。
グ ル コ ー ス 濃 度 の 関 数 と し て 酵 素 活 性 を 記 述 し た 際 、 そ の 曲 線 の ﹁ 変 曲 点 ﹂ の 濃 度 は n H を 1 . 7 と す る と 約 4 m M で あ る [ 1 2 ] 。 言 い 換 え れ ば 、 グ ル コ ー ス 濃 度 の 生 理 的 正 常 範 囲 の 下 限 付 近 で あ る 約 7 2 m g / d L の 濃 度 に お い て 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ の 活 性 は グ ル コ ー ス 濃 度 の 小 さ な 変 動 に 対 し 最 も 感 度 が 高 く な る 。
も う 一 方 の 基 質 で あ る M g - A T P と の 速 度 論 的 関 係 は 典 型 的 な ミ カ エ リ ス ・ メ ン テ ン 式 に よ っ て 記 述 さ れ 、 親 和 性 は 約 0 . 3 – 0 . 4 mM で 一 般 的 な 細 胞 内 A T P 濃 度 2 . 5 mM よ り も 十 分 に 低 い 。 ほ ぼ 常 に 過 剰 な A T P が 存 在 し て い る こ と は 、 A T P 濃 度 が グ ル コ キ ナ ー ゼ の 活 性 に 影 響 を 与 え る こ と は め っ た に な い こ と を 意 味 し て い る 。
双 方 の 基 質 が 飽 和 し て い る と き の グ ル コ キ ナ ー ゼ の 最 大 比 活 性 値 ま た は 回 転 数 ︵ k c a t ︶ は 6 2 s − 1 で あ る [ 9 ] 。 ヒ ト の グ ル コ キ ナ ー ゼ の 至 適 pH は 最 近 に な っ て 特 定 さ れ 、 p H 8 . 5 - 8 . 7 と 驚 く ほ ど 高 い こ と が 示 さ れ た [ 1 3 ] 。
グ ル コ ー ス の 結 合 部 位 は 、 複 数 の シ ス テ イ ン 残 基 の ス ル フ ヒ ド リ ル 基 に 囲 ま れ て い る 。 こ れ ら の シ ス テ イ ン 残 基 は C y s 2 3 0 を 除 い て 触 媒 過 程 に 必 須 で あ り 、 酸 化 に 伴 っ て 複 数 の 分 子 内 ジ ス ル フ ィ ド 結 合 が 形 成 さ れ て グ ル コ キ ナ ー ゼ は 不 安 定 化 さ れ る [ 1 4 ] 。 膵 臓 β 細 胞 で は 、 活 性 型 グ ル コ キ ナ ー ゼ と 不 活 性 型 と の 比 は 、 少 な く と も 部 分 的 に は 、 ス ル フ ヒ ド リ ル 基 の 酸 化 と ジ ス ル フ ィ ド 結 合 の 還 元 と の バ ラ ン ス に よ っ て 決 定 さ れ て い る 。
ヒ ト の グ ル コ キ ナ ー ゼ は 4 6 5 ア ミ ノ 酸 か ら な る 単 量 体 タ ン パ ク 質 で 、 分 子 量 は 約 5 0 , 0 0 0 で あ る 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ の 立 体 構 造 に は 少 な く と も 2 つ の 割 れ 目 ︵ c l e f t ︶ が 存 在 し 、 一 方 は グ ル コ ー ス と M g - A T P が 結 合 す る 活 性 部 位 で 、 他 方 は 未 同 定 の ア ロ ス テ リ ッ ク 活 性 化 因 子 の 結 合 部 位 で あ る と 推 定 さ れ て い る [ 1 6 ] [ 1 7 ] 。
グ ル コ キ ナ ー ゼ の A T P 結 合 ド メ イ ン の 構 造 は 、 ヘ キ ソ キ ナ ー ゼ や 他 の タ ン パ ク 質 と 共 通 し て お り 、 そ の 共 通 構 造 は ア ク チ ン フ ォ ー ル ド と 名 付 け ら れ て い る [ 1 8 ] 。
遺 伝 学 [ 編 集 ] ヒ ト の グ ル コ キ ナ ー ゼ は 、 7 番 染 色 体 ︵ 英 語 版 ︶ の G C K 遺 伝 子 に コ ー ド さ れ て い る 。 こ の 遺 伝 子 は 10 個 の エ ク ソ ン か ら な る [ 1 9 ] [ 2 0 ] 。 他 の 動 物 の グ ル コ キ ナ ー ゼ の 遺 伝 子 は ヒ ト の G C K と 相 同 で あ る [ 9 ] [ 2 1 ] 。
こ の 遺 伝 子 の 特 徴 は 、 2 つ の プ ロ モ ー タ ー 領 域 か ら 始 ま る 点 で あ る [ 2 2 ] 。 5 ' 末 端 の 最 初 の エ ク ソ ン に は 、 組 織 特 異 的 な 2 つ の プ ロ モ ー タ ー 領 域 が 含 ま れ て い る 。 転 写 は ︵ 組 織 に よ っ て ︶ ど ち ら か の プ ロ モ ー タ ー か ら 開 始 さ れ 、 そ の 結 果 肝 臓 と 他 の 組 織 で は わ ず か に 異 な る 分 子 が 産 生 さ れ る 。 こ の グ ル コ キ ナ ー ゼ の 2 つ の ア イ ソ フ ォ ー ム は 分 子 の N 末 端 の 1 3 – 1 5 ア ミ ノ 酸 が 異 な る だ け で あ り 、 そ の 構 造 に は わ ず か な 差 異 し か 存 在 し な い 。 2 つ の ア イ ソ フ ォ ー ム は 同 じ 速 度 論 的 ・ 機 能 的 性 質 を 有 す る [ 5 ] 。
5 ' 末 端 に あ る 1 番 目 の プ ロ モ ー タ ー ︵ 上 流 プ ロ モ ー タ ー ま た は 神 経 内 分 泌 プ ロ モ ー タ ー と 呼 ば れ る ︶ は 膵 島 細 胞 、 神 経 組 織 、 小 腸 の 上 皮 細 胞 ︵ エ ン テ ロ サ イ ト ︶ で 活 性 が あ り 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ の ﹁ 神 経 内 分 泌 型 ア イ ソ フ ォ ー ム ﹂ を 産 生 す る [ 2 2 ] 。 2 番 目 の プ ロ モ ー タ ー ︵ 下 流 プ ロ モ ー タ ー ま た は 肝 臓 プ ロ モ ー タ ー と 呼 ば れ る ︶ は 肝 細 胞 で 活 性 が あ り 、 ﹁ 肝 臓 型 ア イ ソ フ ォ ー ム ﹂ の 産 生 を 指 示 す る [ 2 3 ] 。 2 つ の プ ロ モ ー タ ー に は ほ と ん ど ま た は 全 く 配 列 相 同 性 が な く 、 3 0 k bp の 配 列 で 隔 て ら れ て い る [ 5 ] 。 ア イ ソ フ ォ ー ム 間 の 機 能 的 差 異 は 、 こ れ ま で 示 さ れ て い な い 。 こ の 2 つ の プ ロ モ ー タ ー は 排 他 的 に 機 能 し 、 異 な る 調 節 因 子 の セ ッ ト に よ っ て 制 御 さ れ て い る た め 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ の 発 現 は 組 織 の タ イ プ に よ っ て 別 々 の 調 節 を 受 け て い る [ 5 ] 。 2 つ の プ ロ モ ー タ ー は 、 大 き く 2 つ の 機 能 カ テ ゴ リ に 対 応 す る 。 肝 臓 で は 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ は 利 用 可 能 な グ ル コ ー ス の 大 量 処 理 の 出 発 点 と し て 機 能 す る 。 一 方 、 神 経 内 分 泌 細 胞 で は 、 全 身 の 炭 水 化 物 代 謝 に 影 響 を 与 え る 細 胞 応 答 を 誘 導 す る セ ン サ ー と し て 機 能 す る 。
組 織 分 布 [ 編 集 ] グ ル ク コ キ ナ ー ゼ は 哺 乳 類 の 4 種 類 の 組 織 ︵ 肝 臓 、 膵 臓 、 小 腸 、 脳 ︶ の 特 定 の 細 胞 に 存 在 し て い る 。 こ れ ら 全 て が 血 糖 値 の 上 昇 や 低 下 に 対 す る 応 答 に 重 要 な 役 割 を 果 た す 。
● グ ル コ キ ナ ー ゼ は 肝 臓 の 主 要 な 細 胞 で あ る 肝 細 胞 に 存 在 し て い る 。 炭 水 化 物 を 含 む 食 事 の 消 化 に よ っ て 血 糖 が 増 加 し 、 イ ン ス リ ン レ ベ ル が 上 昇 し た と き に は 、 肝 細 胞 は 血 中 か ら グ ル コ ー ス を 除 去 し 、 グ リ コ ー ゲ ン の 形 で 貯 蔵 す る 。 消 化 と 吸 収 が 完 了 し た 後 に は 、 肝 臓 は グ ル コ ー ス 以 外 の 基 質 や グ リ コ ー ゲ ン か ら グ ル コ ー ス を 産 生 し て ︵ こ の 過 程 は そ れ ぞ れ 糖 新 生 、 グ リ コ ー ゲ ン 分 解 と 呼 ば れ る ︶ 血 中 へ 放 出 し 、 絶 食 時 も 血 糖 値 を 適 切 に 維 持 す る 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ の 活 性 は グ ル コ ー ス 濃 度 が 上 昇 す る と 迅 速 に 増 大 し 、 給 餌 状 態 と 絶 食 状 態 の 間 で 肝 臓 の 炭 水 化 物 代 謝 を シ フ ト さ せ る 中 心 的 な 代 謝 ス イ ッ チ と し て 機 能 す る [ 2 4 ] [ 2 5 ] 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ に よ る グ ル コ ー ス か ら グ ル コ ー ス - 6 - リ ン 酸 へ の リ ン 酸 化 は 、 グ ル コ ー ス の グ リ コ ー ゲ ン と し て の 貯 蔵 や 解 糖 系 に よ る 蓄 積 を 促 進 す る 。 肝 臓 プ ロ モ ー タ ー に よ っ て 、 肝 臓 で は 神 経 内 分 泌 細 胞 と は 異 な る 調 節 が 可 能 と な っ て い る [ 2 6 ] [ 2 7 ] 。 ● 膵 臓 、 腸 、 脳 の 神 経 内 分 泌 細 胞 は 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ の 合 成 、 調 節 、 機 能 に 関 し て い く つ か の 共 通 し た 側 面 が 存 在 す る [ 2 8 ] 。 こ れ ら の 組 織 を こ こ で は ま と め て ﹁ 神 経 内 分 泌 ﹂ 細 胞 と 呼 ぶ 。
● 膵 島 の β 細 胞 と α 細 胞 ● β 細 胞 は グ ル コ ー ス レ ベ ル の 上 昇 に 応 答 し て イ ン ス リ ン を 放 出 す る 。 イ ン ス リ ン は 多 く の 細 胞 種 で グ ル コ ー ス の 取 り 込 み と 利 用 を 可 能 に し 、 肝 臓 へ グ リ コ ー ゲ ン 合 成 の シ グ ナ ル を 伝 達 す る 。 α 細 胞 は グ ル コ ー ス レ ベ ル の 上 昇 に 応 答 し て グ ル カ ゴ ン の 分 泌 を 低 下 さ せ 、 血 糖 値 が 低 い と き に は よ り 多 く の グ ル カ ゴ ン を 分 泌 す る 。 グ ル カ ゴ ン は 肝 臓 で グ リ コ ー ゲ ン 分 解 と 血 中 へ の グ ル コ ー ス の 放 出 の シ グ ナ ル と し て 機 能 す る 。 膵 臓 の β 細 胞 で は 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ は 重 要 な 調 節 酵 素 で あ る 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ は グ ル コ ー ス の セ ン サ ー と し て 機 能 し 、 血 糖 値 に 応 じ て イ ン ス リ ン の 分 泌 を 調 節 す る 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ を コ ー ド す る 遺 伝 子 の 変 異 は 、 高 血 糖 症 と 低 血 糖 症 の 双 方 を 引 き 起 こ す 可 能 性 が あ る [ 2 9 ] 。 ● 視 床 下 部 の グ ル コ ー ス 感 受 性 ニ ュ ー ロ ン ● グ ル コ ー ス レ ベ ル の 上 昇 と 低 下 に 応 答 し て 、 視 床 下 部 の 細 胞 は 分 極 ま た は 脱 分 極 を 行 う 。 低 血 糖 に 対 す る 中 枢 神 経 系 の 応 答 は 自 律 神 経 系 を 介 し て 膵 臓 の α 細 胞 へ 伝 達 さ れ 、 グ ル カ ゴ ン の 分 泌 を 促 進 す る 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ は こ こ で も 同 様 に グ ル コ ー ス シ グ ナ ル 伝 達 に 関 与 し て い る と 考 え ら れ る [ 3 0 ] 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ は 脳 下 垂 体 前 葉 の 細 胞 に も 見 つ か る [ 3 1 ] 。 ● 小 腸 の エ ン テ ロ サ イ ト
● グ ル コ キ ナ ー ゼ の セ ン サ ー シ ス テ ム の う ち 最 も 理 解 が 進 ん で い な い 。 β 細 胞 と 同 様 に こ れ ら の 細 胞 で も グ ル コ キ ナ ー ゼ が 消 化 中 の グ ル コ ー ス 流 入 に 対 す る セ ン サ ー と し て 機 能 し 、 イ ン ク レ チ ン に よ る 食 事 中 の イ ン ス リ ン 分 泌 の 増 幅 な ど へ 関 与 す る こ と が 推 測 さ れ て い た が 、 主 要 な 役 割 を 果 た し て い な い と の 報 告 も あ る [ 2 8 ] [ 3 2 ] 。 種 間 分 布 [ 編 集 ] 肝 臓 型 グ ル コ キ ナ ー ゼ は 脊 椎 動 物 に 広 く 存 在 し て い る が 、 普 遍 的 に 存 在 し て い る わ け で は な い 。 遺 伝 子 構 造 や ア ミ ノ 酸 配 列 は ほ と ん ど の 哺 乳 類 で 高 度 に 保 存 さ れ て い る 。 し か し い く つ か の 例 外 も 存 在 す る 。 一 部 の 爬 虫 類 、 鳥 類 、 両 生 類 や 魚 類 も グ ル コ キ ナ ー ゼ を 有 す る の に 対 し 、 ネ コ と コ ウ モ リ で は 未 発 見 で あ る [ 3 3 ] 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ が 膵 臓 や 他 の 器 官 で も 同 様 に 存 在 し て い る の か に つ い て は 未 解 明 で あ る 。 肝 臓 に お け る グ ル コ キ ナ ー ゼ の 存 在 は 、 動 物 の 食 事 に 含 ま れ る 炭 水 化 物 の 量 や グ ル コ ー ス 除 去 の 必 要 性 を 反 映 し て い る と 推 測 さ れ て い る [ 3 4 ] 。
機 能 と 調 節 [ 編 集 ] 哺 乳 類 で は グ ル コ キ ナ ー ゼ の 大 部 分 は 肝 臓 に 存 在 し 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ は 肝 細 胞 に お け る ヘ キ ソ キ ナ ー ゼ 活 性 の 約 9 5 % を 占 め る [ 3 5 ] 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ に よ る グ ル コ ー ス の グ ル コ ー ス - 6 - リ ン 酸 へ の リ ン 酸 化 は 、 肝 臓 に お け る グ リ コ ー ゲ ン 合 成 と 解 糖 系 の 第 一 段 階 で あ る 。
十 分 な グ ル コ ー ス の 存 在 下 で は 、 グ リ コ ー ゲ ン 合 成 は 肝 細 胞 の 周 縁 部 で 進 行 す る [ 3 6 ] 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ に よ る 反 応 産 物 で あ る グ ル コ ー ス - 6 - リ ン 酸 は グ リ コ ー ゲ ン 合 成 の 主 要 な 基 質 で あ り 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ は グ リ コ ー ゲ ン 合 成 と 機 能 的 ・ 調 節 的 に 密 接 に 関 係 し て い る 。 最 も 活 性 が 高 い 時 に は 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ と グ リ コ ー ゲ ン シ ン タ ー ゼ は 、 グ リ コ ー ゲ ン 合 成 が 行 わ れ る 細 胞 質 周 縁 部 の 同 じ 領 域 に 位 置 し て い る よ う で あ る [ 3 7 ] 。 グ ル コ ー ス - 6 - リ ン 酸 の 供 給 は グ リ コ ー ゲ ン 合 成 の 主 要 基 質 と し て 合 成 速 度 に 影 響 を 与 え る だ け で な く 、 直 接 的 な グ リ コ ー ゲ ン シ ン タ ー ゼ の 活 性 促 進 や 、 グ リ コ ー ゲ ン ホ ス ホ リ ラ ー ゼ の 阻 害 を 行 う [ 3 8 ] 。
グ ル コ キ ナ ー ゼ の 活 性 は 、 摂 食 や 絶 食 な ど の グ ル コ ー ス 供 給 の 変 化 に 応 答 し て 迅 速 な 増 大 と 低 下 が 起 こ る 。 調 節 は い く つ か の レ ベ ル で 行 わ れ 、 多 く の 因 子 の 影 響 を 受 け る が 、 主 に 2 つ の 機 構 が 影 響 を 受 け る 。
(一) グ ル コ キ ナ ー ゼ の 活 性 は グ ル コ キ ナ ー ゼ 調 節 タ ン パ ク 質 ︵ G K R P ︶ の 作 用 に よ っ て 増 減 す る 。 こ の タ ン パ ク 質 の 作 用 は グ ル コ ー ス や フ ル ク ト ー ス と い っ た 低 分 子 の 影 響 を 受 け る [ 2 4 ] 。 (二) グ ル コ キ ナ ー ゼ の 量 は 新 た な タ ン パ ク 質 の 合 成 に よ っ て 増 加 す る 。 イ ン ス リ ン は 転 写 の 増 加 の 主 要 な シ グ ナ ル で あ り 、 主 に ス テ ロ ー ル 調 節 エ レ メ ン ト 結 合 タ ン パ ク 質 ︵ 英 語 版 ︶ 1 c ︵ S R E B P - 1 c ︶ と 呼 ば れ る 転 写 因 子 を 介 し て 行 わ れ る [ 2 5 ] 。 S R E B P - 1 c を 介 し た イ ン ス リ ン の 作 用 は 、 肝 細 胞 に お け る グ ル コ キ ナ ー ゼ 遺 伝 子 の 転 写 を 直 接 活 性 化 す る 最 も 重 要 な 因 子 で あ る と 考 え ら れ て い る 。 S R E B P - 1 c は 塩 基 性 ヘ リ ッ ク ス ル ー プ ヘ リ ッ ク ス ・ ロ イ シ ン ジ ッ パ ー 型 の 転 写 活 性 化 因 子 で あ る 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ 遺 伝 子 の 最 初 の エ ク ソ ン の 肝 臓 型 プ ロ モ ー タ ー に は ス テ ロ ー ル 応 答 エ レ メ ン ト ま た は E - b o x が 存 在 し 、 こ れ ら が 肝 細 胞 に お け る 主 要 な イ ン ス リ ン 応 答 エ レ メ ン ト と し て 機 能 し て い る よ う で あ る [ 2 6 ] [ 2 7 ] 。 S R E B P - 1 c は 肝 細 胞 で の グ ル コ キ ナ ー ゼ の 転 写 の た め に 不 可 欠 で あ る と 考 え ら れ て き た が 、 S R E B P - 1 c ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス で も 高 炭 水 化 物 食 に 応 答 し た グ ル コ キ ナ ー ゼ の 転 写 が 正 常 に 行 わ れ る と い う 報 告 も 存 在 す る [ 3 9 ] 。
フ ル ク ト ー ス - 2 , 6 - ビ ス リ ン 酸 ︵ F 2 , 6 P 2 ︶ も グ ル コ キ ナ ー ゼ の 転 写 を 促 進 す る が 、 こ の 促 進 は S R E B P - 1 c よ り は A k t を 介 し て 行 わ れ て い る よ う で あ る 、 こ の 作 用 が イ ン ス リ ン 受 容 体 活 性 化 の 下 流 の 影 響 の 1 つ で あ る の か 、 そ れ と も イ ン ス リ ン の 作 用 に 依 存 し な い も の で あ る の か に つ い て は 明 ら か で は な い [ 4 0 ] [ 4 1 ] 。
肝 細 胞 で の 転 写 調 節 に 関 与 し て い る 可 能 性 が あ る 他 の 因 子 と し て は 次 の よ う な も の が あ る [ 3 3 ] 。
(一) H N F 4 α ︵ H e p a t i c n u c l e a r f a c t o r 4 - a l p h a ︶ は 、 炭 水 化 物 や 脂 質 の 代 謝 に 関 わ る 多 く の 酵 素 の 遺 伝 子 の 転 写 に 重 要 な 核 内 受 容 体 で あ り 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ 遺 伝 子 の 転 写 も 活 性 化 す る 。 (二) U S F 1 ︵ 英 語 版 ︶ ︵ U p s t r e a m s t i m u l a t o r y f a c t o r 1 ︶ は 、 他 の 塩 基 性 ヘ リ ッ ク ス ル ー プ ヘ リ ッ ク ス ・ ロ イ シ ン ジ ッ パ ー 型 転 写 活 性 化 因 子 で あ る 。 (三) H N F 6 ︵ 英 語 版 ︶ ︵ H e p a t i c n u c l e a r f a c t o r 6 ︶ は 、 o n e - c u t ク ラ ス に 分 類 さ れ る ホ メ オ ド メ イ ン 型 転 写 調 節 因 子 で あ る 。 H N F 6 は 、 グ ル コ ー ス - 6 - ホ ス フ ァ タ ー ゼ や ホ ス ホ エ ノ ー ル ピ ル ビ ン 酸 カ ル ボ キ シ キ ナ ー ゼ な ど の 糖 新 生 に 関 わ る 酵 素 の 転 写 も 調 節 す る 。 ホ ル モ ン と 食 事 [ 編 集 ] イ ン ス リ ン は 、 肝 臓 で の グ ル コ キ ナ ー ゼ の 発 現 と 活 性 に 直 接 的 ・ 間 接 的 な 影 響 を 与 え る 最 も 重 要 な ホ ル モ ン で あ る 。 イ ン ス リ ン は グ ル コ キ ナ ー ゼ の 転 写 と 活 性 の 双 方 に 対 し 、 複 数 の 直 接 的 ・ 間 接 的 経 路 を 介 し て 影 響 を 与 え て い る よ う で あ る 。 グ ル コ ー ス レ ベ ル の 上 昇 は グ ル コ キ ナ ー ゼ の 活 性 を 上 昇 さ せ る が 、 イ ン ス リ ン の 上 昇 は そ れ と は 独 立 し て グ ル コ キ ナ ー ゼ の 合 成 を 誘 導 し 、 そ の 影 響 を 増 幅 さ せ る [ 4 2 ] 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ の 転 写 は イ ン ス リ ン レ ベ ル の 上 昇 後 1 時 間 以 内 に 上 昇 し 始 め る [ 4 3 ] 。
イ ン ス リ ン に よ る グ ル コ キ ナ ー ゼ の 誘 導 に は 、 イ ン ス リ ン が 作 用 す る 主 要 な 細 胞 内 経 路 で あ る E R K 1 / 2 カ ス ケ ー ド [ 4 4 ] と P I 3 K カ ス ケ ー ド [ 4 5 ] の 双 方 が 関 係 し て い る 。 後 者 は 転 写 因 子 F O X O 1 の 調 節 を 介 し て 行 わ れ て い る よ う で あ る [ 4 5 ] 。
グ ル カ ゴ ン は グ リ コ ー ゲ ン 合 成 に 対 し て イ ン ス リ ン に 拮 抗 す る 影 響 を 与 え る が 、 グ ル カ ゴ ン と そ の 細 胞 内 セ カ ン ド メ ッ セ ン ジ ャ ー で あ る c A M P は 、 イ ン ス リ ン 存 在 下 で も グ ル コ キ ナ ー ゼ の 転 写 を 活 性 を 抑 制 す る [ 4 2 ] 。
ト リ ヨ ー ド チ ロ ニ ン な ど 他 の ホ ル モ ン も 特 定 の 条 件 下 で グ ル コ キ ナ ー ゼ に 対 し 許 容 効 果 ま た は 促 進 効 果 を 示 す [ 4 6 ] 。 ビ オ チ ン と レ チ ノ イ ン 酸 も グ ル コ キ ナ ー ゼ の 転 写 と 活 性 を 上 昇 さ せ る [ 4 7 ] [ 4 8 ] 。 長 鎖 ア シ ル C o A は グ ル コ キ ナ ー ゼ の 活 性 を 阻 害 す る [ 4 9 ] 。
肝 細 胞 で は 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ は グ ル コ キ ナ ー ゼ 調 節 タ ン パ ク 質 ︵ G K R P ︶ に よ っ て 迅 速 に 活 性 化 と 不 活 性 化 が 行 わ れ る 。 G K R P は グ ル コ キ ナ ー ゼ を 不 活 性 状 態 で 蓄 え て お く 機 能 を 持 ち 、 門 脈 の グ ル コ ー ス レ ベ ル の 上 昇 に 応 答 し て グ ル コ キ ナ ー ゼ は 迅 速 に 利 用 可 能 な 状 態 と な る [ 5 0 ] 。
G K R P は 肝 細 胞 の 核 と 細 胞 質 の 間 を 移 行 し 、 マ イ ク ロ フ ィ ラ メ ン ト の 細 胞 骨 格 に 結 合 し て い る 可 能 性 が あ る [ 3 3 ] 。 G K R P は グ ル コ キ ナ ー ゼ と 1 : 1 で 複 合 体 を 形 成 し 、 G K R P は グ ル コ ー ス の 競 合 的 阻 害 剤 と し て 機 能 す る [ 5 1 ] 。 グ ル コ ー ス と フ ル ク ト ー ス の レ ベ ル が 低 い と き に は 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ - G K R P 複 合 体 は 核 へ 隔 離 さ れ て い る [ 5 2 ] 。 核 へ の 隔 離 は グ ル コ キ ナ ー ゼ を 細 胞 質 の プ ロ テ ア ー ゼ に よ る 分 解 か ら 保 護 す る 役 割 も 持 っ て い る 可 能 性 が あ る [ 5 3 ] 。 グ ル コ ー ス レ ベ ル の 上 昇 に 応 答 し て 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ は 迅 速 に G K R P か ら 遊 離 す る [ 5 2 ] 。 β 細 胞 と は 異 な り 、 肝 細 胞 の グ ル コ キ ナ ー ゼ は ミ ト コ ン ド リ ア と は 結 合 し て い な い [ 5 4 ] 。
微 量 ︵ μ M 程 度 ︶ の フ ル ク ト ー ス は 、 ケ ト ヘ キ ソ キ ナ ー ゼ に よ る フ ル ク ト ー ス - 1 - リ ン 酸 ︵ F 1 P ︶ へ の リ ン 酸 化 の 後 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ の G K R P か ら の 解 離 を 促 進 す る [ 5 1 ] 。 こ の 微 量 の フ ル ク ト ー ス に 対 す る 感 受 性 は 、 G K R P 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ 、 そ し て ケ ト ヘ キ ソ キ ナ ー ゼ に よ る ﹁ フ ル ク ト ー ス 検 知 シ ス テ ム ﹂ を 可 能 に し て い る 。 こ の シ ス テ ム は 混 合 炭 水 化 物 を 含 む 食 事 が 消 化 さ れ て い る と い う シ グ ナ ル を 発 し 、 グ ル コ ー ス の 利 用 を 加 速 さ せ る 。 一 方 で 、 フ ル ク ト ー ス - 6 - リ ン 酸 ︵ F 6 P ︶ は G K R P に よ る GK の 結 合 を 強 化 す る [ 5 1 ] 。 F 6 P は 、 グ リ コ ー ゲ ン 分 解 や 糖 新 生 が 行 わ れ て い る 際 に 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ に よ る グ ル コ ー ス の リ ン 酸 化 を 低 下 さ せ る 。 F 1 P と F 6 P は G K R P の 重 複 す る 部 位 に 結 合 す る [ 5 1 ] 。 F 1 P ま た は F 6 P の 結 合 に よ っ て G K R P は 2 つ の 異 な る コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン を と り 、 一 方 は グ ル コ キ ナ ー ゼ に 結 合 で き る 構 造 、 他 方 は 結 合 で き な い 構 造 と な る と 考 え ら れ て い る 。
体 内 の グ ル コ キ ナ ー ゼ の 大 部 分 は 肝 臓 に 存 在 す る が 、 膵 臓 の α 細 胞 と β 細 胞 、 視 床 下 部 の 特 定 種 の ニ ュ ー ロ ン 、 腸 の 特 定 の 細 胞 ︵ エ ン テ ロ サ イ ト ︶ に 少 量 存 在 す る グ ル コ キ ナ ー ゼ が 炭 水 化 物 代 謝 の 調 節 に 重 要 な 役 割 を 果 た す こ と が 判 明 し て き て い る 。 こ れ ら の 細 胞 種 は ま と め て 神 経 内 分 泌 組 織 と 呼 ば れ 、 共 通 し た 神 経 内 分 泌 型 プ ロ モ ー タ ー か ら の 転 写 な ど 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ の 調 節 と 機 能 に 関 し て 共 通 の 側 面 が 存 在 し て い る 。 こ れ ら の 神 経 内 分 泌 細 胞 の 中 で も 、 膵 島 の β 細 胞 が 最 も 研 究 さ れ て お り 、 理 解 が 進 ん で い る 。 β 細 胞 で 発 見 さ れ た 調 節 関 係 の 多 く は 、 他 の 神 経 内 分 泌 組 織 の グ ル コ キ ナ ー ゼ に も 存 在 し て い る 可 能 性 が 高 い 。
イ ン ス リ ン 放 出 の た め の シ グ ナ ル [ 編 集 ] 膵 島 の β 細 胞 で は 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ の 活 性 は 血 糖 値 の 上 昇 に 応 答 し た イ ン ス リ ン 分 泌 の 主 要 な 制 御 を 行 っ て い る 。 解 糖 系 な ど の 細 胞 呼 吸 に よ っ て グ ル コ ー ス - 6 - リ ン 酸 が 消 費 さ れ て A T P 量 が 増 加 す る と 、 イ ン ス リ ン の 放 出 に 至 る 一 連 の 過 程 が 開 始 さ れ る 。 A T P 量 の 増 加 に よ っ て A T P 感 受 性 カ リ ウ ム チ ャ ネ ル が 閉 じ 、 細 胞 膜 の 脱 分 極 、 細 胞 内 の カ ル シ ウ ム レ ベ ル の 上 昇 、 イ ン ス リ ン 分 泌 顆 粒 の 膜 へ の 融 合 、 そ し て 血 中 へ の イ ン ス リ ン の 放 出 が 引 き 起 こ さ れ る 。 こ の 機 構 は グ ル コ ー ス に 応 答 し た イ ン ス リ ン 放 出 の 第 一 波 を 構 成 す る [ 5 5 ] 。
β 細 胞 に お け る 調 節 [ 編 集 ] グ ル コ ー ス は 上 述 の 協 同 的 効 果 に よ っ て グ ル コ キ ナ ー ゼ の 活 性 を 速 や か に 増 大 さ せ る 。
β 細 胞 に お け る グ ル コ キ ナ ー ゼ 活 性 の 調 節 に 重 要 な 2 つ 目 の 因 子 は 、 解 糖 系 の 調 節 に 関 与 す る ﹁ 二 機 能 酵 素 ﹂ ︵ " b i f u n c t i o n a l e n z y m e " 、 ホ ス ホ フ ル ク ト キ ナ ー ゼ 2 / フ ル ク ト ー ス - 2 , 6 - ビ ス ホ ス フ ァ タ ー ゼ ︶ と の 直 接 的 な タ ン パ ク 質 間 相 互 作 用 で あ る 。 こ の 物 理 的 な 結 合 は 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ の 触 媒 に 適 し た コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン を 安 定 化 し ︵ G K R P の 結 合 と ほ ぼ 反 対 の 作 用 で あ る ︶ 、 活 性 を 向 上 さ せ る [ 5 6 ] 。
早 け れ ば 15 分 以 内 に 、 グ ル コ ー ス に よ る イ ン ス リ ン を 介 し た G C K 遺 伝 子 の 転 写 と グ ル コ キ ナ ー ゼ の 合 成 の 促 進 が み ら れ る 。 イ ン ス リ ン は β 細 胞 で 産 生 さ れ 、 そ の 一 部 は β 細 胞 の B 型 ア イ ソ フ ォ ー ム の イ ン ス リ ン 受 容 体 に 作 用 し 、 自 己 分 泌 に よ っ て グ ル コ キ ナ ー ゼ の 活 性 を 増 幅 す る ポ ジ テ ィ ブ フ ィ ー ド バ ッ ク ル ー プ を 形 成 す る 。 さ ら に 、 イ ン ス リ ン は A 型 イ ソ フ ォ ー ム の 受 容 体 を 介 し て 自 身 の 転 写 を 促 進 し 、 さ ら な る 増 幅 が 行 わ れ る [ 5 7 ] 。
G C K 遺 伝 子 の 転 写 は 上 流 ま た は 神 経 内 分 泌 型 プ ロ モ ー タ ー か ら 開 始 さ れ る 。 肝 臓 型 プ ロ モ ー タ ー と 対 照 的 に 、 こ の プ ロ モ ー タ ー に は イ ン ス リ ン に よ っ て 誘 導 さ れ る 他 の 遺 伝 子 の プ ロ モ ー タ ー と 相 同 な エ レ メ ン ト が 存 在 す る 。 活 性 化 を 担 う 転 写 因 子 と し て は P d x - 1 や P P A R γ の 可 能 性 が あ る [ 5 8 ] [ 5 9 ] 。 P d x - 1 は 膵 臓 の 分 化 に 関 与 す る ホ メ オ ド メ イ ン 型 の 転 写 因 子 で あ る 。 P P A R γ は 、 グ リ タ ゾ ン に 応 答 し て イ ン ス リ ン 感 受 性 を 向 上 さ せ る 核 内 受 容 体 で あ る 。
イ ン ス リ ン 分 泌 顆 粒 と の 結 合 [ 編 集 ] β 細 胞 の 細 胞 質 の グ ル コ キ ナ ー ゼ は 、 全 て で は な い も の の 、 多 く が イ ン ス リ ン 分 泌 顆 粒 や ミ ト コ ン ド リ ア と 結 合 し て い る 。 こ の 結 合 の 割 合 は グ ル コ ー ス の 上 昇 と イ ン ス リ ン の 分 泌 に 応 答 し て 迅 速 に 低 下 す る 。 肝 臓 の G K R P と 同 様 に 、 こ の 結 合 は グ ル コ ー ス が 上 昇 時 に す ば や く 利 用 で き る よ う 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ を 分 解 か ら 保 護 す る 役 割 が あ る と 示 唆 さ れ て い る 。 転 写 を 介 し た 過 程 よ り も す ば や く グ ル コ キ ナ ー ゼ の 活 性 を 増 大 さ せ る 効 果 が あ る [ 6 0 ] 。
α 細 胞 に お け る グ ル カ ゴ ン の 抑 制 [ 編 集 ] グ ル コ キ ナ ー ゼ は 膵 臓 の α 細 胞 で も グ ル コ ー ス の 検 知 を 行 う こ と が 提 唱 さ れ て い る 。 α 細 胞 は β 細 胞 や 他 の 細 胞 と 混 ざ っ た 状 態 で 膵 島 に 存 在 す る 。 β 細 胞 は グ ル コ ー ス レ ベ ル の 上 昇 に 対 し イ ン ス リ ン を 分 泌 す る こ と で 応 答 す る が 、 α 細 胞 は グ ル カ ゴ ン の 分 泌 を 低 下 さ せ る こ と で 応 答 す る 。 血 糖 値 が 低 血 糖 症 レ ベ ル に ま で 低 下 す る と 、 α 細 胞 は グ ル カ ゴ ン を 放 出 す る 。 グ ル カ ゴ ン は 肝 細 胞 に 対 す る イ ン ス リ ン の 作 用 を 遮 る タ ン パ ク 質 ホ ル モ ン で あ り 、 肝 細 胞 で の グ リ コ ー ゲ ン 分 解 、 糖 新 生 、 グ ル コ キ ナ ー ゼ 活 性 の 低 下 を 誘 導 す る 。 β 細 胞 に お け る グ ル コ キ ナ ー ゼ を 介 し た イ ン ス リ ン 応 答 ほ ど で は な い が 、 α 細 胞 で の グ ル コ キ ナ ー ゼ を 介 し た グ ル カ ゴ ン の 分 泌 抑 制 に 関 す る 証 拠 も 蓄 積 が 進 ん で お り 、 広 く 受 け 入 れ ら れ つ つ あ る [ 6 1 ] 。
臨 床 的 意 義 [ 編 集 ] イ ン ス リ ン は グ ル コ キ ナ ー ゼ の 合 成 の 調 節 因 子 の 1 つ で あ り 、 す べ て の タ イ プ の 糖 尿 病 に お い て グ ル コ キ ナ ー ゼ の 合 成 と 活 性 は さ ま ざ ま な 機 構 に よ っ て 低 下 し て い る 。 グ ル コ キ ナ ー ゼ の 活 性 は 、 特 に β 細 胞 に お い て 、 酸 化 ス ト レ ス に 対 し て 敏 感 で あ る 。
ヒ ト の グ ル コ キ ナ ー ゼ 遺 伝 子 G C K に は 多 数 の 変 異 が 同 定 さ れ て お り 、 そ れ ら は グ ル コ ー ス の 結 合 や リ ン 酸 化 の 効 率 を 変 化 さ せ る 。 そ の 結 果 、 β 細 胞 の グ ル コ ー ス 応 答 性 イ ン ス リ ン 分 泌 の 感 受 性 が 増 加 ま た は 低 下 し 、 臨 床 的 に 重 要 な 高 血 糖 ま た は 低 血 糖 状 態 と な る 。
糖 尿 病 [ 編 集 ] G C K 遺 伝 子 の 変 異 は グ ル コ キ ナ ー ゼ の 機 能 効 率 を 低 下 さ せ る 。 酵 素 活 性 が 低 下 し た ア レ ル の ヘ テ ロ 接 合 型 と な る こ と に よ っ て 、 イ ン ス リ ン 放 出 の 閾 値 が 上 昇 し 、 持 続 性 の 軽 症 高 血 糖 症 と な る 。 こ の 状 況 は 若 年 発 症 成 人 型 糖 尿 病 ︵ 英 語 版 ︶ 2 型 ︵ M O D Y 2 ︶ と 呼 ば れ る 。 最 近 の 報 告 で は 患 者 で は 7 9 1 種 類 の G C K の 変 異 が 観 察 さ れ て お り 、 そ の う ち 4 8 9 は M O D Y を 引 き 起 こ し 、 そ の た め グ ル コ キ ナ ー ゼ 分 子 の 機 能 効 率 を 低 下 さ せ る も の で あ る と 考 え ら れ て い る [ 6 2 ] 。
高 イ ン ス リ ン 血 性 低 血 糖 症 [ 編 集 ] 一 部 の 変 異 は イ ン ス リ ン の 分 泌 を 増 加 さ せ る こ と が 判 明 し て い る 。 こ う し た 機 能 獲 得 型 変 異 の ヘ テ ロ 接 合 型 で は 、 イ ン ス リ ン 放 出 の 閾 値 が 低 下 す る 。 そ の 結 果 、 一 過 性 ま た は 持 続 性 の 先 天 性 高 イ ン ス リ ン 血 症 や 、 高 齢 で 出 現 す る 反 応 性 低 血 糖 症 な ど 、 さ ま ざ ま な パ タ ー ン の 低 血 糖 症 が 引 き 起 こ さ れ る 。 17 種 類 の G C K の 変 異 が 高 イ ン ス リ ン 血 性 の 低 血 糖 症 を 引 き こ す と さ れ て い る [ 6 2 ] 。
い く つ か の 製 薬 会 社 が グ ル コ キ ナ ー ゼ を 活 性 化 す る 分 子 の 研 究 を 行 っ て い る 。 こ う し た 分 子 は 2 型 糖 尿 病 の 治 療 に 有 用 で あ る 可 能 性 が あ る [ 6 3 ] [ 6 4 ] [ 6 5 ] 。
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関連文献 [ 編集 ] 外部リンク [ 編集 ]
ATPはマグネシウム︵Mg︶を補因子として結合した複合体として反応に参加する。さらに特定の条件下では、グルコキナーゼは他のヘキソキナーゼと同様、他のヘキソースや類似物質のリン酸化を誘導することができる。そのためより正確には、グルコキナーゼが触媒する一般的反応は次のように記述される[6]。
Hexose + MgATP2− → Hexose-PO2−
3 + MgADP− + H+
基質となりうるヘキソースにはマンノース、フルクトース、グルコサミンなどがあるが、これらのヘキソースに対する親和性は低く、十分な活性を示すためには細胞内ではみられないほどの高濃度の基質を必要とする[8]。
ATPはマグネシウム︵Mg︶を補因子として結合した複合体として反応に参加する。さらに特定の条件下では、グルコキナーゼは他のヘキソキナーゼと同様、他のヘキソースや類似物質のリン酸化を誘導することができる。そのためより正確には、グルコキナーゼが触媒する一般的反応は次のように記述される[6]。
Hexose + MgATP2− → Hexose-PO2−
3 + MgADP− + H+
基質となりうるヘキソースにはマンノース、フルクトース、グルコサミンなどがあるが、これらのヘキソースに対する親和性は低く、十分な活性を示すためには細胞内ではみられないほどの高濃度の基質を必要とする[8]。
