Sa mère, esthéticienne, lui donne naissance à l'âge de seize ans et son père était un fermier.
Quand il a onze ans, ses parents divorcent. Don Johnson reporte sa colère en se rebellant à la maison et à l'école. À douze ans, il est envoyé au Home for Boys reform school au Lac Aston après avoir fait démarrer des voitures sans clé. Enfant devenu délinquant, il se réfugie dans le vol, l'alcool et les drogues, faisant la fête sans arrêt pendant des années.
À seize ans, il va au lycée et vit avec une strip-teaseuse. Il réussit son diplôme et reçoit une bourse pour étudier l'art dramatique à l'Université du Kansas.
En 1968, il quitte le Kansas et rejoint le conservatoire du théâtre américain à San Francisco.
Après des apparitions dans quelques pièces, il est invité par Sal Mineo pour interpréter un jeune homme homosexuel dans la Fortune et des yeux d'homme. La pièce reçoit d'excellentes critiques et passe le 12 janvier 1969 au Théâtre de Couronne à Los Angeles. Peu après, il signe un contrat avec Metro-Goldwyn-Mayer, mais Don Johnson découvre que le revenu de son travail est irrégulier.
Don Johnson débute au cinéma à vingt ans. Il se fait rapidement remarquer dans The Harrad Experiment, avec Tippi Hedren, mère de la très jeune Melanie Griffith également présente sur le tournage, et surtout dans le film d'anticipation Apocalypse 2024 avec, déjà, Jason Robards ; entretemps, il donne la réplique à Nick Nolte dans Return to Macon County. À cette époque il est très proche de Sal Mineo. Les années suivantes, il enchaîne les séries et les téléfilms, dans des rôles secondaires voire tertiaires ; il y croise Mark HamilletKim Basinger, George LazenbyetHeather Locklear. À la même époque ses films passent inaperçus.
En juillet 2019, il est annoncé qu'il va reprendre son rôle de Nash Bridges. USA Network développe un revival de la série sous la forme d'un téléfilm d'environ 2 heures qui pourrait déboucher sur une nouvelle série[1].
Au début des années 1970, Johnson vit avec la groupie Pamela Des Barres.
La même décennie, la réputation de Johnson vis-à-vis de l'alcool, des drogues et des fêtes lui coûte plusieurs emplois.
Après un premier mariage avec Melanie Griffith en 1976 pendant six mois, Don Johnson a un fils prénommé Jesse Wayne avec Patti d'Arbanville (relation de 1981 à 1988), né le 7 décembre 1982.
En 1983, après la naissance de son fils, il décide d'aller chercher de l'aide aux réunions des alcooliques anonymes. Johnson a une brève relation avec Barbra Streisand à la fin 1988 puis se remarie avec Melanie Griffith en juin 1989 avec qui il a une fille prénommée Dakota.
En 1992, il recommence à boire et, en juin 1994, il a un accident de voiture avec son fils Jesse. Celui-ci n'a rien, mais Don Johnson a des abrasions et des coupures. Il rentre dans la clinique Betty-Ford trois jours plus tard pour traiter son alcoolisme. En 1994, Don et Mélanie se séparent, puis se réconcilient. Ils divorceront finalement en 1996.
Le 29 avril 1999, il se marie avec Kelley Phleger dans la maison d'Ann et Gordon Getty à Pacific Heights avec pour témoin Robert Wagner. Ils ont trois enfants : Atherton Grace née le 28 décembre 1999, Jasper Breckenridge né le 6 juin 2002 et un garçon né en 2006 à Los Angeles.
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