これまでのシリーズと同じくモンスターをスカウトし、そのスカウトしたモンスターたちを配合をすることにより新たなモンスターを生み出しストーリーを進めていくことになる。
インターネット通信には対応しているが、ローカル通信には対応していない。また、ハードの違いにより過去の作品からモンスターを連れてくることができない。
また、初代以来のナンバリングのモンスターズのため、背後から接触しても敵の先制攻撃が発生するようになったといういつものシステムに戻った。
魔王ランディオル大帝の息子ピサロは、とある事情から命からがら魔界から逃げ出した人間の母ミオレと共に、人間界で迫害から逃れながら暮らしていた。ピサロは友人となった少年に魔族であることがばれて、村人によって家に火を放たれしまい、病弱であったミオレの病も長きに渡る放浪の生活で悪化してしまう。遂に魔界へ赴きランディオル大帝に母の助命を懇願するがランディオル大帝はそれを拒み、ピサロに魔物を攻撃できなくする呪いをかけてしまう。そして始末されそうになったピサロは、天界の神マスタードラゴンによって急死に一生を得たのだった。マスタードラゴンはピサロに母が死んでしまったことを伝え、彼から魔族の血を消し去り、人間にしようとするものの、ピサロは仇であるランディオル大帝を倒し、自身が魔界の王となるためにそれを拒否したのだった。それから数年後、僻地の村ロザリーヒルで保護され、成長したピサロはモンスターマスターのモンじいから、襲い来るランディオル大帝の手先たちに立ち向かえるようにモンスターマスターになるといいとアドバイスされ、ピサロはランディオル大帝を倒すべく再び立ち上がるのだった。
ピサロ︵デフォルト名 / 変更可︶
声 - 小野大輔
本作の主人公。魔族と人間のハーフである青年。後にモンスターマスターとなり、旅することになる。
ロザリーを仲間にした時、続いて煉獄峠の魔界でベネットを仲間にするが、人間を滅ぼすことになってベネットが決別してしまう。そして、中級のクリア後の終盤でエスターク復活を祝ったが、そこで勇者一行と遭遇する。しかし、ロザリーの親友のミンミが駆けつけて、ピサロに﹁エルフのロザリーが人間たちの手に…!﹂と報告し、ロザリーが人間に誘拐されてしまう。急いでロザリーヒルの塔に戻るが、そこに誘拐されたはずのロザリーがいて、人間に指示したのはベネットだと言うが、後にベネットが決別から戻り、そこにいるロザリーはくらやみハーピーが化けている偽物で本物は今も人間に囚われていると報告し、ロザリーとベネットに対してどちらを信じるか選ぶことになる。だが一度はロザリーに化けた偽物によって騙されてしまう。すぐに本物のロザリーを救出に向かうもロザリーは人間によって殺害されてしまう。激怒した彼は﹁貴様ら!ロザリーに何をした!!﹂と言わんばかりにロザリーを殺害した人間を殺害した後、ロザリーは﹁私のわがままを聞いてください。人間を滅ぼすのをやめて…二人きりで…ずっと…﹂と彼に人間を滅ぼすのをやめるように言うが途中で息を引き取り、ロザリーが死亡してしまう。原作通りに彼女を失った彼は彼女の死による絶望でショックを受けてしまい、彼は﹁許さんぞ…!人間ども…!どうなろうとも根絶やしにしてやる!!﹂と言わんばかりに進化の秘法で異形の怪物デスピサロになってしまい、勇者たちに倒される末路を辿ってしまう。しかし、アグルカから奪ったときのすなを使ったベネットによって救われる。そして、ベネットを信じたことでロザリーに化けた偽物の悪事を暴き、もう騙しは通じないと正体を現した偽物と奮闘し、偽物を倒す。その後、人間に指示してロザリーを狙った張本人はエビルプリーストであり、エビルプリーストの策略を暴く。そしてベネットと協力して人間を追い払い、間一髪でロザリーを無事に救出した。救出後、悪い人間はたくさんいるがベネットのように優しい人もいるのでロザリーの話でやっと人間を滅ぼすことをやめる。そして、﹁お前なら分かってくれると信じてたぜ﹂と言ったベネットと和解し、再びベネットが仲間になった。そして終盤で、流神殿の魔界・上級エリアにてロザリーの殺害と進化の秘法でデスピサロにした全ての黒幕であるエビルプリーストを倒した。
ロザリー
声 - 上田麗奈
エルフの娘である少女。奴隷にされていたところをピサロに助けられ、以降は旅に同行している。
中級のクリア後の終盤では、エスタークが勇者たちに倒された後、エビルプリーストの策略によって人間に誘拐されてしまう。ピサロがロザリーヒルの塔に戻るとそこに誘拐されたはずのロザリーが入るが、これはエビルプリーストが本物のロザリーを助けないようにしようとするエビルプリーストの部下であるくらやみハーピーが化けた偽物。人間たちを指示したのはベネットだと言っていたが、決別から戻ってきたベネットは﹁騙されちゃ駄目だ﹂とピサロに報告しようとする。一度は原作通りに人間によって殺害されてしまい、人間を殺害したピサロの前で消滅し、命を落とす。それによって彼女を失ったピサロはショックを受け、デスピサロと化してしまう。しかし、ベネットがときのすなを使ったことで時間を戻される。そして、ピサロがベネットを信じたことで偽物の悪事を暴き、奮闘したピサロによって偽物は倒される。そして、エビルプリーストの策略を暴き、ベネットの強力を得て救出し、助かった。
最初の選択はどれを選んでも本物が殺害されるという結果を見ることになる。
ベネット
声 - 松岡禎丞
魔法研究家である青年。とある出来事をきっかけにピサロの旅に同行している。
煉獄峠の魔界の初級エリアにてピサロとロザリーと出会い、旅の仲間になる。しかし、中盤ではピサロが人間を滅ぼそうとしたときは一度はピサロを人間の敵と見なして決別してしまう。後にロザリーが誘拐されたときは決別から戻り、塔にいるロザリーはエビルプリーストの部下であるくらやみハーピーが化けている偽物がいるので彼はピサロに﹁そいつに騙されるな!!﹂と報告し、それに対してどちらを信じるか選択することになる。ピサロがロザリーを信じた場合は﹁どうしてお前は分からないんだ!?もう勝手にしろ!!﹂と言い放ち、悲しい顔をして去ってしまう。しかし、アグルカから奪ったときのすなを使って時間を戻し、デスピサロになったピサロを元に戻した。その後の選択でピサロが彼を信じたことで﹁よし!ようやく腹は決まったな﹂と言う。ロザリーを救出した後、ピサロはやっと人間を滅ぼすことをやめたことで﹁ようやく分かってくれたな﹂と言ってピサロと和解し、再び仲間になった。
最初の選択は彼を信じてもロザリーがルビーの涙を流したのを見てピサロが本物だと信じてしまうので、デスピサロになるのを防ぐことはできない。
アゲぴぴ
声 - 直田姫奈
宙に浮いている精霊。ピサロにモンスターマスターの基本をサポートする。
CMとしてお笑い芸人の粗品が登場する動画が2本公開され、どちらもモンスターのCGアニメと一緒にゲームをする内容[11]。撮影インタビュー動画もある。
12月8日に発売7日間イベントがオンラインで開催。
MCに粗品、ゲストに倉持由香、そらる、なつめさんち、よしなま、特別ゲストとして堀井雄二が登場。Xとコラボし自分のパーティを投稿した人の中から抽選でドラゴンクエストオリジナルグッズがプレゼントされる。