Fas受容体

FAS
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1DDF, 3EWT, 3EZQ, 3THM, 3TJE, 2NA7
識別子
記号	FAS, ALPS1A, APO-1, APT1, CD95, FAS1, FASTM, TNFRSF6, Fas cell surface death receptor
外部ID	OMIM: 134637 MGI: 95484 HomoloGene: 27 GeneCards: FAS
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 10番染色体 (ヒト) バンド データ無し 開始点 88,953,813 bp 終点 89,029,605 bp
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 19番染色体 (マウス) バンド データ無し 開始点 34,290,666 bp 終点 34,327,772 bp
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • キナーゼ結合 • 血漿タンパク結合 • 膜貫通シグナル伝達受容体活性 • シグナルトランスデューサー活性 • identical protein binding • tumor necrosis factor-activated receptor activity • tumor necrosis factor binding • calmodulin binding • シグナル伝達受容体活性 細胞の構成要素 • CD95 death-inducing signaling complex • 膜 • 細胞外領域 • cell surface • エキソソーム • integral component of membrane • 細胞膜 • integral component of plasma membrane • external side of plasma membrane • 細胞死誘導シグナル伝達複合体 • 脂質ラフト • 細胞質基質 • 核内構造体 • ミトコンドリア 生物学的プロセス • renal system process • activation-induced cell death of T cells • tumor necrosis factor-mediated signaling pathway • T cell homeostasis • positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand • cellular response to mechanical stimulus • 概日リズム • apoptotic signaling pathway • positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway • regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process • アポトーシス • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic signaling pathway • 脾臓発生 • negative thymic T cell selection • regulation of lymphocyte differentiation • necroptotic signaling pathway • motor neuron apoptotic process • 炎症反応 • regulation of myeloid cell differentiation • protein homooligomerization • 毒性物質への反応 • B cell mediated immunity • neuron apoptotic process • positive regulation of protein homooligomerization • cellular response to lithium ion • positive regulation of lymphocyte apoptotic process • negative regulation of apoptotic process • 免疫応答 • 遺伝子発現 • cellular response to hyperoxia • negative regulation of B cell activation • 糖質コルチコイドへの反応 • extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand • inflammatory cell apoptotic process • immunoglobulin production • シグナル伝達 • hepatocyte apoptotic process • リポ多糖への反応 • extrinsic apoptotic signaling pathway • regulation of apoptotic process • positive regulation of apoptotic process • regulation of cell population proliferation • negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • 多細胞個体の発生 • extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • positive regulation of protein phosphorylation • regulation of stress-activated MAPK cascade • cellular response to amino acid starvation • Fas signaling pathway • positive regulation of apoptotic signaling pathway • positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic signaling pathway • protein-containing complex assembly 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	355	14102
Ensembl	ENSG00000026103	ENSMUSG00000024778
UniProt	P25445	P25446
RefSeq (mRNA)	NM_000043 NM_152871 NM_152872 NM_152873 NM_152874 NM_152875 NM_152876 NM_152877 NM_001320619	NM_001146708 NM_007987
RefSeq (タンパク質)	NP_000034 NP_001307548 NP_690610 NP_690611	NP_001140180 NP_032013
場所 (UCSC)	Chr 10: 88.95 – 89.03 Mb	Chr 10: 34.29 – 34.33 Mb
PubMed検索
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

Fas受容体︵Fasじゅようたい、英: Fas receptor、Fas、FasR︶は、ヒトではFAS遺伝子にコードされるタンパク質であり、APO-1︵apoptosis antigen 1、APT︶、CD95︵cluster of differentiation 95︶、TNFRSF6︵tumor necrosis factor receptor superfamily member 6︶という名称でも知られる。Fasはヒト線維芽細胞株FS-7によって免疫化を行ったマウスによって産生されたモノクローナル抗体を用いて最初に同定された。そのため、Fasという名称はFS-7-associated surface antigenの略称に由来する。

Fas受容体は細胞表面に位置する細胞死受容体であり、そのリガンドであるFasリガンド︵FasL︶が結合した場合にプログラム細胞死︵アポトーシス︶をもたらす。この経路は2つのアポトーシス経路のうちの1つであり、もう1つはミトコンドリアを介した経路である。

遺伝子

Fas受容体をコードする遺伝子は、ヒトでは10番染色体の長腕︵10q24.1︶、マウスでは19番染色体に位置する。ヒトの遺伝子は+鎖に位置し、長さは25,255塩基対で、タンパク質をコードする9つのエクソンからなる構成をしている。進化的に関連した類似の配列︵オルソログ︶は、大部分の哺乳類に存在している。

タンパク質

8種類のスプライスバリアントが同定されており、7種類のアイソフォームへと翻訳される。アポトーシスを誘導するFas受容体がアイソフォーム1とされており、I型膜貫通タンパク質である。他のアイソフォームの多くは稀なハプロタイプであり、多くの場合は疾患と関係している。アポトーシスを誘導する膜貫通型アイソフォームと可溶型アイソフォームは正常な産物であり、選択的スプライシングによるこれらのアイソフォームの産生は細胞毒性を有するRNA結合タンパク質TIA1によって調節される。

成熟型Fasタンパク質は319アミノ酸からなり、48 kDaと予測され、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞質ドメインの3つのドメインに分けられる。細胞外ドメインは157アミノ酸からなり、システイン残基に富む。膜貫通ドメインと細胞質ドメインはそれぞれ17アミノ酸、145アミノ酸からなる。エクソン1からエクソン5が細胞外領域をコードする。エクソン6は膜貫通領域、エクソン7からエクソン9は細胞内領域をコードする。

機能

Fasはリガンドの結合に伴って細胞死誘導性シグナル伝達複合体︵death-inducing signaling complex、DISC︶を形成する。隣接する細胞の表面の膜に固定されたFasリガンド三量体は、Fasのオリゴマー化を引き起こす。DISC中では、最大5分子から7分子のFasがオリゴマー化することが示唆されている。

その後のデスドメイン︵DD︶の凝集に伴って、受容体複合体は細胞のエンドソーム装置を介してインターナリゼーションされる。その結果、アダプター分子であるFADDは自身のDDを介してFasのDDに結合できるようになる。

FADDのN末端近傍にはデスエフェクタードメイン︵DED︶も存在し、カスパーゼ-8︵FLICE︶のDEDへの結合を促進する。その後、カスパーゼ-8はp10サブユニットとp18サブユニットへの切断によって自身を活性化し、これら2つのサブユニットは活性型のヘテロ四量体酵素を形成する。活性型のカスパーゼ-8はDISCから細胞質基質へ放出されて他のエフェクターカスパーゼを切断し、最終的にはDNAの分解、膜のブレブの形成やその他アポトーシスの顕著な特徴が引き起こされる。

発がんプログレッションの過程でFasは高頻度でダウンレギュレーションされるか、細胞はアポトーシス抵抗性を獲得するが、Fasは腫瘍の成長を促進することも示されている。Fasはアポトーシス感受性をもたらすにもかかわらず、がん細胞は一般的にFasの構成的活性に依存しており、がんが産生するFasリガンドによって刺激されている。

マウスモデルではこうしたFasの腫瘍成長促進が示されているが、ヒトのがんゲノミクスデータベースの解析では、FASは3131の腫瘍のデータセットで有意な局所的増幅はみられず、有意な局所的欠失がみられることから、ヒトではがん抑制因子として機能していることが示唆される。

培養細胞では、FasリガンドはFas受容体を介してさまざまな種類のがん細胞でアポトーシスを誘導する。AOM/DSS誘発性結腸がんやMCA誘発性肉腫のマウスモデルでは、Fasががん抑制因子として作用することが示されている。さらに、Fas受容体は腫瘍特異的細胞傷害性T細胞︵CTL︶による抗腫瘍細胞傷害も媒介する。よく知られた標的に対するCTLの抗腫瘍細胞傷害に加えて、Fasは標的抗原を発現していない︵バイスタンダー︶細胞に対しても腫瘍細胞死を誘導する別の機能を持つとされる。CTLを介したバイスタンダー細胞死は1986年に報告され、その後Fasを介した細胞溶解が原因であることがin vitroで示された。また、二重特異性抗体を用いたin vitroでの研究や、T細胞とCAR-T細胞を用いたin vivoでの研究でもFasを介したバイスタンダー腫瘍細胞の細胞死が実証されている。

相互作用

FASは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

• CASP8
• CASP10
• CFLAR
• FADD
• FASLG
• PDCD6
• SUMO1

関連文献

• “Apoptosis by death factor”. Cell 88 (3): 355–65. (February 1997). doi:10.1016/S0092-8674(00)81874-7. PMID 9039262. 
• “Soluble Fas/Apo-1 splicing variants and apoptosis”. Frontiers in Bioscience 1 (4): d12-8. (January 1996). doi:10.2741/A112. PMID 9159204. 
• “Bruton's tyrosine kinase (BTK) as a dual-function regulator of apoptosis”. Biochemical Pharmacology 56 (6): 683–91. (September 1998). doi:10.1016/S0006-2952(98)00122-1. PMID 9751072. 
• “CD95's deadly mission in the immune system”. Nature 407 (6805): 789–95. (October 2000). Bibcode: 2000Natur.407..789K. doi:10.1038/35037728. PMID 11048730. 
• “The multifaceted role of Fas signaling in immune cell homeostasis and autoimmunity”. Nature Immunology 1 (6): 469–74. (December 2000). doi:10.1038/82712. PMID 11101867. 
• “Death receptor Fas and autoimmune disease: from the original generation to therapeutic application of agonistic anti-Fas monoclonal antibody”. Cytokine & Growth Factor Reviews 13 (4–5): 393–402. (2003). doi:10.1016/S1359-6101(02)00024-2. PMID 12220552. 
• “Fas ligand/Fas system in the brain: regulator of immune and apoptotic responses”. Brain Research. Brain Research Reviews 44 (1): 65–81. (January 2004). doi:10.1016/j.brainresrev.2003.08.007. PMID 14739003. 
• “Development of lymphoma in Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome (ALPS) and its relationship to Fas gene mutations”. Leukemia & Lymphoma 45 (3): 423–31. (March 2004). doi:10.1080/10428190310001593166. PMID 15160902. 

外部リンク

• FAS Receptor - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
• Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P25445 (Human Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6) at the PDBe-KB.
• Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P25446 (Mouse Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6) at the PDBe-KB.