不斉補助剤
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/4f/Auxiliary_general_scheme.png/500px-Auxiliary_general_scheme.png)
不斉合成
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/fa/Cytovaricin_analysis.png/500px-Cytovaricin_analysis.png)
8-フェニルメントール
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/96/%28-%29-8-Phenylmenthol.png/140px-%28-%29-8-Phenylmenthol.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1a/8_phyenylmenthol_acrylate_ester_diels_alder.png/850px-8_phyenylmenthol_acrylate_ester_diels_alder.png)
1,1'-ビ-2-ナフトール(BINOL)
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d1/%28R%29-BINOL.svg/94px-%28R%29-BINOL.svg.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/16/BINOL_chiral_auxiliary_1.jpg/355px-BINOL_chiral_auxiliary_1.jpg)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/dd/BINOL_chiral_auxiliary.jpg/520px-BINOL_chiral_auxiliary.jpg)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/43/BINOL_chiral_auxiliary_3.jpg/436px-BINOL_chiral_auxiliary_3.jpg)
trans-2-フェニル-1-シクロヘキサノール
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/02/Trans-2-phenylcyclohexanol.svg/220px-Trans-2-phenylcyclohexanol.svg.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/03/TPC_1.jpg/531px-TPC_1.jpg)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/6d/TPC_2.jpg/619px-TPC_2.jpg)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/9c/TPC_3.jpg/688px-TPC_3.jpg)
オキサゾリジノン
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b4/2-Oxazolidone_structure.svg/100px-2-Oxazolidone_structure.svg.png)
調製
[編集]オキサゾリジノンは、アミノ酸およびアルカノールアミンより調製することができるが、数多くの誘導体が市販されており、一例を以下に示す。
![Evans auxiliaries](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b2/Evans-Auxiliar1.svg/375px-Evans-Auxiliar1.svg.png)
オキサゾリジノンのアシル化は、まずn-ブチルリチウムで窒素上のプロトンを引き抜いてから、カルボン酸塩化物で処理することにより達成する。
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1f/Oxazolidinone_acylation.png/400px-Oxazolidinone_acylation.png)
アルキル化反応
[編集]アシルオキサゾリジノンのα炭素に結合するプロトンをリチウムジイソプロピルアミドで引き抜くことでZ体のエノラートが生成し、求電子剤を加えるとジアステレオ選択的なアルキル化が起きる[19]。強力な求電子剤であるハロゲン化アリルあるいはハロゲン化ベンジルは有効な基質となる。
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/cd/Oxazolidinone_imide_benzylation.png/700px-Oxazolidinone_imide_benzylation.png)
アルドール反応
[編集]![エヴァンスの不斉アルドール反応](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/34/Evans_syn_aldol.png/600px-Evans_syn_aldol.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c8/Oxazolidinone_transition_structure.png/200px-Oxazolidinone_transition_structure.png)
除去
[編集]オキサゾリジノン補助基は簡単に取り除くことができ、以下に示す様々な官能基に変換することができる。
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/9e/Oxazolidinone_derivatives.png/550px-Oxazolidinone_derivatives.png)
カンファースルタム
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b4/Oppolzer_sultam.svg/110px-Oppolzer_sultam.svg.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/62/Camphorsultam_1.jpg/741px-Camphorsultam_1.jpg)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1d/Camphorsultam_2.jpg/395px-Camphorsultam_2.jpg)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e2/Camphorsultam_3.jpg/782px-Camphorsultam_3.jpg)
プソイドエフェドリン
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/31/Pseudoephedrine_and_pseudoephenamine.png/350px-Pseudoephedrine_and_pseudoephenamine.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/ab/Pseudoephedrine_acylation.png/500px-Pseudoephedrine_acylation.png)
プソイドエフェドリンの調整
[編集]アルキル化
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/6e/Pseudoephedrine_amide_alkylation.png/700px-Pseudoephedrine_amide_alkylation.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/46/Pseudoephedrine_model.png/250px-Pseudoephedrine_model.png)
除去
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/70/Pseudoephedrine_derivatives.png/550px-Pseudoephedrine_derivatives.png)
tert-ブタンスルフィンアミド
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/41/Sulfinamide_enantiomers.png/200px-Sulfinamide_enantiomers.png)
カリフォルニア大学バークレー校のジョナサン・エルマンは、tert-ブタンスルフィンアミドを不斉補助剤として用いることを報告した[28]。
調製
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e4/Sulfinamide_synthesis.png/625px-Sulfinamide_synthesis.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/96/Sulfinamide_condensations.png/400px-Sulfinamide_condensations.png)
キラルなアミンの合成
[編集]縮合反応により得られたイミンにグリニャール試薬を添加することにより、不斉付加反応が起き、分枝構造を持つキラルなスルフィンアミドが生成する。この立体選択性は六員環遷移状態を想定することで説明できる。
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3d/Sulfinyl_aldimine_grignard_addition.png/450px-Sulfinyl_aldimine_grignard_addition.png)
除去
[編集]不斉補助剤は、プロトン性溶媒下で塩酸処理を行うことにより除くことができ、対応するアミンが生成する。
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c5/Sulfinamide_removal.png/450px-Sulfinamide_removal.png)
SAMP/RAMP
[編集](S)-1-アミノ-2-メトキシメチルピロリジン(SAMP)および(R)-1-アミノ-2-メトキシメチルピロリジン(RMAP)のヒドラゾン化合物は、イライアス・コーリーらによって開発された不斉補助剤である[29][30]。
調製
[編集]SAMPはL-プロリンから6段階、RAMPはD-グルタミン酸から6段階のステップを経て合成される。
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/70/EndersSamp.png/650px-EndersSamp.png)
アルキル化反応
[編集]SAMPおよびRAMPとアルデヒドまたはケトンの縮合反応により、E体のヒドラジン化合物が生成する。この化合物にリチウムジイソプロピルアミドを加えてプロトンを引き抜き、求電子剤としてハロゲン化アルキルを加えると、イミンのα位がジアステレオ選択的にアルキル化された生成物が得られる。不斉補助剤は、オゾン分解または酸加水分解により分離することができる。
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/cb/EndersReaction.png/650px-EndersReaction.png)
工業的に利用されている不斉補助剤
[編集]不斉補助剤を用いた不斉合成は、短時間で数々のエナンチオピュアな化合物を得ることができるため、便利であり信頼できる手法である。したがって不斉補助剤は、医薬品開発の初期段階において頻繁に用いられてきた[2]。
チプラナビル
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/5e/Tipranavir_routes.png/550px-Tipranavir_routes.png)
アトルバスタチン
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/87/Atorvastatin_routes.png/550px-Atorvastatin_routes.png)
脚注
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