創薬

創薬︵そうやく、英: drug discovery︶^[注釈 1]とは医学、生物工学および薬学において薬剤を発見したり設計したりするプロセスのことである^[1]。歴史的に、大半の薬剤は、伝統治療薬︵生薬︶の有効性成分が同定されたり、ペニシリンのように偶然によって発見されたものであった。今日における創薬アプローチは、疾病や感作が分子生物学や生理学の見地で解明された制御機序や、その見地において見出された創薬対象の特性を理解することで薬剤を発見する手法である。さらに最近は、古典的薬理学で治療効果があった物質を同定するために、合成低分子、天然物、または抽出物の化学ライブラリーを無傷細胞または全生物でスクリーニング(選別)している。ヒトゲノムの配列決定により、大量の精製タンパク質の迅速なクローニングと合成が可能になったので、逆薬理学として知られているプロセスで、病気を引き起こすと仮定された生物学的標的に対する大規模化学ライブラリーのハイスループットスクリーニングも一般的になってきた。これらのスクリーニングから得られたヒット(薬物候補)は、細胞内でテストされ、その後、動物で効能が評価される^[2]。現代の創薬のプロセスは、スクリーニングヒット化合物の同定、合成、およびそれらのヒット化合物の最適化により、親和性、選択性︵英語版︶ (副作用の可能性を低減する)、有効性/効力 (英語版) 、代謝安定性 (半減期を長くする)、および経口バイオアベイラビリティーを高めるための最適化などを行う。これらの試験で有用な化合物を見出すと、前臨床試験の医薬品開発プロセスが行われる^[3]。このように、現代の創薬は通常、資本集約的なプロセスであり、製薬企業や政府 (助成金や融資保証) による多額の投資を伴う。技術の進歩や生物システムの解明が進んでいるのにもかかわらず、創薬は長期間を要す上に新薬発見の成功率は低い^[4]。2010年には、1つの新規化合物の研究開発費は約18億米ドルであった^[5]。21世紀に入り、基礎的な創薬研究は主に政府や慈善団体が資金を提供し、後期開発は主に製薬会社やベンチャーキャピタルが資金を提供するようになっている^[6]。医薬品が市場に出回るためには、いくつかの臨床試験段階を経て、新薬申請と呼ばれる承認プロセスを経る必要がある。商業的あるいは公衆衛生上の成功をもたらす医薬品を発見するには、投資家、産業界、学術界、特許法、規制上の独占権、マーケティング、そして秘密とコミュニケーションのバランスをとる必要性など、複雑な相互作用が必要となる^[7]。一方、希少性が高いために商業的成功や公衆衛生上の効果が期待できない疾患については、希少疾病用医薬品の資金提供プロセスにより、患者が薬物治療の進歩に希望を持つことができるようになる。

歴史[編集]

詳細は「薬学史」を参照

人体における薬物の効果は、薬物分子と生体高分子 (多くの場合、タンパク質や核酸) との特異的な相互作用によって媒介されるという考えから、科学者は、個々の化学物質が薬物の生物学的活性には必要であるという結論に達した。これが薬理学の近代時代の始まりであり、薬用植物の粗抽出物ではなく、純粋な化学物質が標準的な医薬品となった。粗製製剤(生薬)から単離された化合物の例としては、アヘンの活性剤であるモルヒネや、ジギタリス(Digitalis lanata)由来の心臓刺激剤であるジゴキシンがある。有機化学はまた、生物源から単離された多くの天然産物の合成をもたらした。歴史的には、ある物質が粗抽出物であっても精製された化学物質であっても、生物学的標的が不明のままで生物学的活性のスクリーニングが行われてきた。活性物質が特定されて初めて標的を特定する努力がなされた。このアプローチは古典的薬理学、フォワード薬理学^[8]、または表現型創薬として知られている^[9]。その後、既知の生理学的/病理学的経路を特異的に標的とする低分子が合成され、保存された化合物バンクの大量スクリーニングを回避した。これにより、プリン代謝に関するGertrude ElionとGeorge H. H. Hitchingsの研究^[10]^[11]、β遮断薬とシメチジンに関するJames Blackの研究^[12]、遠藤章によるスタチンの発見など^[13]、大きな成功がもたらさせた。既知の活性物質の化学的類似体を開発するアプローチのもう一人の成功者は、Allen and Hanbury's (後のGlaxo)のDavid Jack卿 (英語版) で、彼は喘息用の最初の吸入選択的β2アドレナリン作動薬、喘息用の最初の吸入ステロイド、シメチジンの後継としてのラニチジンを開拓し、トリプタンの開発を支援した^[1^4]。 Gertrude Elionは、主に50人未満のグループでプリン類似体の研究に取り組み、最初の抗ウイルス剤、ヒト臓器移植を可能にした最初の免疫抑制剤 (アザチオプリン)、小児白血病の寛解を誘導した最初の医薬品、重要な抗がん剤、抗マラリア剤、抗菌剤、痛風の治療薬の発見に貢献した。ヒトタンパク質のクローニングにより、特定の疾患に関連すると考えられる特定の標的に対する化合物の大規模なライブラリーのスクリーニングが可能になった。このアプローチは逆薬理学として知られており、今日では最も頻繁に使用されているアプローチである^[15]。

創薬標的: 新規および既存[編集]

一般に﹁標的﹂とは、開発中の薬物が作用することを意図した、病理学的に関心のある天然の細胞や分子構造を指す^[6]。﹁標的﹂の定義づけ自体は製薬企業内で行われた議論によって形成される^[6]。しかしながら、新規と既存との標的の区分は標的がどのようなものであるかを完全に把握しなくても判別されている。このようにして判別された区分は典型的には製薬企業が創薬や開発に従事している低分子治療薬の区分になっている。2011年からの推計では、435点のヒトゲノム製品がFDA承認薬の治療薬標的として同定された^[16]。﹁既存標的﹂は健常な状態の生理学的な標的機能も、ヒトの病理学的な標的機能も科学的な理解が良くなされており、長期にわたる発表履歴に裏打ちされている^[2]。既存であるということは、薬剤の作用機序が標的の完全に把握された詳細を通じて作用が考察されることをほのめかすわけではない^[2]。むしろ、﹁既存である﹂ということは直接的にはそれぞれの機能に関する情報について標的を取り巻く情報の量の多い少ないに関連している。多くのこの種の情報は利用可能であるが、それに対して︵通常は︶各標的に対して臨床的な開発を施すための資金には限りがある。この種の機能情報を集約するプロセスは、製薬業界用語で﹁ターゲットバリデーション﹂︵target validation︶と呼ばれる。製薬企業が内部的に所有しているものも含めて、既存の標的は過去に医薬品開発の活動の積み重ねに経験付けられている。たとえばこのような経験の積み重ねは標的に対して低分子治療薬の化学的開発実現性に関する情報を提供する。そして他社へのライセンス供与の機会を提供し、低分子治療薬候補を考慮する際にその経験が選択の幅を提供する。一般には、﹁新規標的﹂は創薬活動の主題としてなった標的のうち﹁既存標的﹂以外のものすべてである。典型的には新規標的は、新規に発見された蛋白質であったり、基礎研究により新たに機能が判明した蛋白質などが含まれる。創薬において今日選択される主な標的は蛋白質である。それらの蛋白質クラスの2つの主流は次のものである:Gタンパク質共役受容体︵GPCR︶とプロテインキナーゼである^[17]。

スクリーニングとデザイン[編集]

個々の疾病毎に選択された標的に対する新薬発見のプロセスはハイスループットスクリーニング︵High-throughput screening; HTS︶により進展するが、それは膨大な化学ライブラリーに対して試験を実施し、その過程で標的に変更を促す働きも有している。例えば、標的が新規GPCRであれば試験化合物は受容体を阻害あるいは刺激する性質^[18]でスクリーニングされる。プロテインキナーゼの場合、化合物はキナーゼの酵素阻害作用で試験される。 HTSのもう一つの重要な機能に選択された標的に対して選択性を示すかどうかを見るという点がある。理想的には発見された化合物は選択された標的ただ一つに影響し関連した他の標的には影響しないというものである。最終的にはスクリーニングの実施により、選択された標的対するヒット化合物は関連する他の標的に対する影響を試験される。このプロセスをクロススクリーニング︵Cross-screening︶と呼ぶ。クロススクリーニングは重要である。なぜならば関連性のない多くの標的に対してヒットする化合物は的外れの毒性を臨床段階で化合物が示すことを引き起こすからである。早期のスクリーニングで完璧な候補化合物が出現することはほとんど起こりそうもないことである。最初のステップの一つは、医薬品として開発される可能性が低い化合物をスクリーニングすることである。例えば、ほとんどすべてのアッセイ(試験)でヒットした化合物で、医薬化学者によって﹁pan-assay interference compounds﹂ (英語版) (PAINS)と分類されている化合物は、この段階で化学ライブラリーから削除される^[19]^[20]^[21]。たいていは、ある程度の薬理活性をもったいくつかの化合物が発見される。そしてそれらが共通の化学構造を持つ場合は、単一かあるいは複数のファーマコフォア︵Pharmacophore︶が見出されることがある。この時点で、医薬品化学者は構造活性相関︵Structure-activity relationship; SAR︶を試みて幾つかの性質を改善してリード化合物を仕立てるのである。その改善とは次のようなものである: ●選択された標的に対する活性を増大する。 ●無関係の標的に対する活性の低減させる。 ●分子特性のドラッグライクネス (薬に適した性質) やADME(薬物動態)の改良を行う。このプロセスは幾つかの試行錯誤的なスクリーニングの実施が必要となることがある。その過程において、望ましくは、新しい分子の性質が改良され、In vitro試験や In vivo試験を実施する上で採用された病理モデルの活性の点で好ましい化合物になっていることである。﹁リピンスキーのルールオブファイブ﹂で提案されているように、化合物または一連の化合物の品質を評価するために、さまざまな指標が使用される。そのような指標には、脂溶性、分子量、極性表面積を推定するためのcLogPのような計算された特性、および力価、酵素クリアランスの in vitro 測定のような計測された特性が含まれる。リガンド効率︵英語版︶^[22] (LE) や脂溶性効率︵英語版︶^[23]^[24] (LiPE) のような指標を組み合わせて、ドラッグライクネスを評価する。概してHTSは、一般には新規な創薬のための手法であるが、その目的だけに使用されるわけではない。HTSが幾つかの望ましい特性を持つ分子から出発することもある。その場合の分子は天然物︵Natural product︶から抽出されたり、改良された上市されている薬︵﹁ゾロ新﹂、"me too" drugと呼ばれる︶からであったりする。HTS以外の方法としてはバーチャルスクリーニング︵Virtual screening︶と呼ばれる手法があり、コンピューターが機械的に発生させた分子モデル︵バーチャルライブラリー︶を使い創薬標的にバーチャルライブラリーをドッキングスタディを施すことでスクリーニングとすることがしばしば行われる。他の重要な手法は、標的の生物学的、物理的特性に関して研究し、一連の化合物が活性部位︵Active site︶に適合するか否かを予測する de novo 医薬品設計︵Drug design︶である。例えば、バーチャルスクリーニングやコンピュータ支援型の薬物設計は、標的タンパク質と相互作用する可能性のある新しい化学部位を特定するためにしばしば使用される^[25]^[26]。分子モデリング^[^27]と分子動力学シミュレーションは、新薬リードの効力と特性を改善するためのガイドとなる^[28]^[29]^[30]。また、創薬コミュニティでは、高価で限られた化学空間しかカバーできないHTSから、より小さなライブラリー (最大数千化合物) へのスクリーニングへと移行するパラダイムシフトがある。これらのアプローチ例には、フラグメントベースリードディスカバリー︵英語版︶ (FBDD) ^[31]^[32]^[33]^[34]やタンパク質指向の動的コンビナトリアルケミストリー︵英語版︶が含まれる^[35]^[36]^[37]^[38]^[39]。これらのアプローチにおけるリガンドは通常はるかに小さく、HTSから同定されたヒット化合物よりも弱い結合親和性で標的タンパク質に結合する。有機合成によるリード化合物へのさらなる修飾が必要となることがよくある。このような修飾は、タンパク質-断片複合体のタンパク質X線結晶構造解析によってしばしば導かれる^[4^0]^[41]^[42]。こうしたアプローチの利点は、より効率的なスクリーニングが可能なことで、化学ライブラリーは小規模でも、HTSと比較して一般的には大きな化学空間を網羅できる。表現型スクリーニングはまた、創薬における新たな化学的出発点を提供している^[43]^[44]。酵母、ゼブラフィッシュ、ワーム、不死化細胞株、初代細胞株、患者由来の細胞株、全動物モデルなど、さまざまなモデルが使用されている。これらのスクリーニングは、より包括的な細胞モデルまたは生物の例として、死、タンパク質凝集、変異タンパク質発現、または細胞増殖などの疾患表現型を逆転させる化合物を見つけるように設計されている。特にモデルが高価であったり、実行するのに時間がかかる場合は、こうしたスクリーニングにより小さなスクリーニングセットが使用されることが多い^[45]。多くの場合、このようなスクリーニングから得られたヒットの正確な作用機序は不明であり、確認するためには広範なターゲットデコンボリューション実験を必要とすることがある。能力や選択性やドラッグライクネス特性の面で十分標的を満足しうる一連のリード化合物が見つかると、一つないしは二つの化合物が医薬品開発の段階に供せられる。一連のなかでの最も適した化合物は一般には﹁リード化合物﹂と呼ばれる。そしてリード化合物以外の設計された化合物は﹁バックアップ(化合物)﹂になる^[要出典]。このような重要な決定は、一般的に計算モデリングの革新によって支えられている^[46^]^[47]^[48]。

薬物源としての自然[編集]

詳細は「薬物源としての自然」を参照

従来、多くの医薬品や生物活性を持つ化学物質は、生物が生存のために他の生物の活性に影響を与えるように作り出す化学物質を研究して発見してきた^[49]。コンビナトリアルケミストリーがリード発見プロセスに不可欠な要素として台頭してきているにもかかわらず、天然物が創薬の出発材料として大きな役割を果たしていることに変わりはない^[50]。2007年の報告書によると^[51]、1981年から2006年の間に開発された974の低分子新規化学物質のうち、63%が天然物由来または天然物の半合成誘導体 (英語版) であった。抗菌剤、抗悪性腫瘍剤、降圧剤、抗炎症剤などの特定の治療分野では、さらに大きな数値であった^[要出典^]。多くの場合、これらの製品は長年にわたり伝統的に使用されてきたものである^[要出典]。天然物は、抗菌療法の現代的な技術開発のための新しい化学構造の有用な源となる可能性がある^[52]。

新薬申請[編集]

詳細は「新薬承認申請」を参照

研究の歴史を通じて、米国での使用目的に対して安全で効果的であることを示すエビデンス(証拠)を持って開発された医薬品の場合、企業はその医薬品を商品化して臨床応用できるようにするために薬事規制当局 (厚生労働省、米国FDAなど)に対して新薬承認申請 (NDA) を提出できる^[53]。薬事規制当局は、薬物に関するすべての提出データを審査し、その安全性、効果の特異性、および用量の有効性に基づいて、その薬物候補を承認するかどうかを決定する^[53]。

脚注[編集]

[脚注の使い方]

注釈[編集]

^ 日本において「創薬」という造語ができたのは1964年(薬学白書、野口照久による、[1]）であるが、一般に使われ始めたのは1990年代からである。それ以前はプロセスを細分化することなく、臨床開発まで含めた一連のプロセスを医薬品開発と呼ぶのが通常であった。

出典[編集]

(一)^ “The drug development process”. US Food and Drug Administration (2018年1月4日). 2019年12月18日閲覧。 (二)^ ^a ^b ^c“The drug development process: Step 1: Discovery and development”. US Food and Drug Administration (2018年1月4日). 2019年12月18日閲覧。 (三)^ “The drug development process: Step 3: Clinical research”. US Food and Drug Administration (2018年1月4日). 2019年12月18日閲覧。 (四)^ Anson D, Ma J, He JQ (2009年5月1日). “Identifying Cardiotoxic Compounds”. Genetic Engineering & Biotechnology News (Mary Ann Liebert) 29 (9): pp. 34–35. ISSN 1935-472X. OCLC 77706455. オリジナルの2012年9月21日時点におけるアーカイブ。 2009年7月25日閲覧。 (五)^ Nature Reviews Drug Discovery 9, 203-214 (March 2010) (六)^ ^a ^b ^c Current Model for Financing Drug Development: From Concept Through Approval. Institute of Medicine (US), Forum on Drug Discovery, Development, and Translation, National Academies Press, Washington (DC). (2009) (七)^ Warren J (April 2011). “Drug discovery: lessons from evolution”. British Journal of Clinical Pharmacology 71 (4): 497–503. doi:10.1111/j.1365-2125.2010.03854.x. PMC 3080636. PMID 21395642. (八)^ Takenaka T (September 2001). “Classical vs reverse pharmacology in drug discovery”. BJU International 88 Suppl 2: 7–10; discussion 49–50. doi:10.1111/j.1464-410X.2001.00112.x. PMID 11589663. (九)^ Lee JA, Uhlik MT, Moxham CM, Tomandl D, Sall DJ (May 2012). “Modern phenotypic drug discovery is a viable, neoclassic pharma strategy”. Journal of Medicinal Chemistry 55 (10): 4527–38. doi:10.1021/jm201649s. PMID 22409666. (十)^ Elion GB (1993). “The quest for a cure”. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 33: 1–23. doi:10.1146/annurev.pa.33.040193.000245. PMID 8494337. (11)^ Gertrude B. Elion. “The purine path to chemotherapy. Nobel Lecture 1988.”. 2020年8月9日閲覧。 (12)^ Black J. “Drugs from emasculated hormones: the principles of synoptic antagonism. Nobel Lecture 1988.”. 2014年2月28日閲覧。 (13)^ Endo A. “The discovery of the statins and their development.”. 2014年2月28日閲覧。 (14)^ Watts G (2012). “Obituary: Sir David Jack”. The Lancet 379 (9811): 116. doi:10.1016/S0140-6736(12)60053-1. (15)^ Swinney DC, Anthony J (July 2011). “How were new medicines discovered?”. Nature Reviews. Drug Discovery 10 (7): 507–19. doi:10.1038/nrd3480. PMID 21701501. (16)^ Rask-Andersen M, Almén MS, Schiöth HB (August 2011). “Trends in the exploitation of novel drug targets”. Nature Reviews. Drug Discovery 10 (8): 579–90. doi:10.1038/nrd3478. PMID 21804595. (17)^ Jacobson, Kenneth A. (2015). “New paradigms in GPCR drug discovery”. Biochemical Pharmacology 98 (4): 541–555. doi:10.1016/j.bcp.2015.08.085. ISSN 0006-2952. PMC 4967540. PMID 26265138. (18)^ 記事アンタゴニスト、アゴニストに詳しい (19)^ Dahlin JL, Walters MA (July 2014). “The essential roles of chemistry in high-throughput screening triage”. Future Medicinal Chemistry 6 (11): 1265–90. doi:10.4155/fmc.14.60. PMC 4465542. PMID 25163000. (20)^ Baker, Monya (9 January 2017). “Deceptive curcumin offers cautionary tale for chemists”. Nature 541 (7636): 144–145. doi:10.1038/541144a. PMID 28079090. (21)^ Baell JB, Holloway GA (April 2010). “New substructure filters for removal of pan assay interference compounds (PAINS) from screening libraries and for their exclusion in bioassays”. Journal of Medicinal Chemistry 53 (7): 2719–40. doi:10.1021/jm901137j. PMID 20131845. (22)^ Hopkins AL, Groom CR, Alex A (May 2004). “Ligand efficiency: a useful metric for lead selection”. Drug Discovery Today 9 (10): 430–1. doi:10.1016/S1359-6446(04)03069-7. PMID 15109945. (23)^ Ryckmans T, Edwards MP, Horne VA, Correia AM, Owen DR, Thompson LR, Tran I, Tutt MF, Young T (August 2009). “Rapid assessment of a novel series of selective CB(2) agonists using parallel synthesis protocols: A Lipophilic Efficiency (LipE) analysis”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (15): 4406–9. doi:10.1016/j.bmcl.2009.05.062. PMID 19500981. (24)^ Leeson PD, Springthorpe B (November 2007). “The influence of drug-like concepts on decision-making in medicinal chemistry”. Nature Reviews. Drug Discovery 6 (11): 881–90. doi:10.1038/nrd2445. PMID 17971784. (25)^ Rollinger JM, Stuppner H, Langer T (2008). “Virtual screening for the discovery of bioactive natural products”. Natural Compounds as Drugs Volume I. Progress in Drug Research. 65. pp. 211, 213–49. doi:10.1007/978-3-7643-8117-2_6. ISBN 978-3-7643-8098-4. PMC 7124045. PMID 18084917 (26)^ Rester U (July 2008). “From virtuality to reality - Virtual screening in lead discovery and lead optimization: a medicinal chemistry perspective”. Current Opinion in Drug Discovery & Development 11 (4): 559–68. PMID 18600572. (27)^ Barcellos GB, Pauli I, Caceres RA, Timmers LF, Dias R, de Azevedo WF (December 2008). “Molecular modeling as a tool for drug discovery”. Current Drug Targets 9 (12): 1084–91. doi:10.2174/138945008786949388. PMID 19128219. (28)^ Durrant JD, McCammon JA (Oct 2011). “Molecular dynamics simulations and drug discovery”. BMC Biology 9: 71. doi:10.1186/1741-7007-9-71. PMC 3203851. PMID 22035460. (29)^ Borhani DW, Shaw DE (January 2012). “The future of molecular dynamics simulations in drug discovery”. Journal of Computer-Aided Molecular Design 26 (1): 15–26. doi:10.1007/s10822-011-9517-y. PMC 3268975. PMID 22183577. (30)^ Ciemny M, Kurcinski M, Kamel K, Kolinski A, Alam N, Schueler-Furman O, Kmiecik S (May 2018). “Protein-peptide docking: opportunities and challenges”. Drug Discovery Today 23 (8): 1530–1537. doi:10.1016/j.drudis.2018.05.006. PMID 29733895. (31)^ Erlanson DA, McDowell RS, O'Brien T (July 2004). “Fragment-based drug discovery”. Journal of Medicinal Chemistry 47 (14): 3463–82. doi:10.1021/jm040031v. PMID 15214773. (32)^ Folkers G, Jahnke W, Erlanson DA, Mannhold R, Kubinyi H (2006). Fragment-based Approaches in Drug Discovery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry). Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-31291-7 (33)^ Erlanson DA (June 2011). “Introduction to fragment-based drug discovery”. Fragment-Based Drug Discovery and X-Ray Crystallography. 317. 1–32. doi:10.1007/128_2011_180. ISBN 978-3-642-27539-5. PMID 21695633 (34)^ Zartler, Edward; Shapiro, Michael (2008). Fragment-based drug discovery a practical approach. Wiley (35)^ Greaney MF, Bhat VT (2010). “Chapter 2: Protein-directed dynamic combinatorial chemistry”. Dynamic combinatorial chemistry: in drug discovery, bioinorganic chemistry, and materials sciences. New Jersey: John Wiley & Sons. pp. 43–82 (36)^ Huang R, Leung IK (Jul 2016). “Protein-directed dynamic combinatorial chemistry: a guide to protein ligand and inhibitor discovery”. Molecules 21 (7): 910. doi:10.3390/molecules21070910. PMC 6273345. PMID 27438816. (37)^ Mondal M, Hirsch AK (April 2015). “Dynamic combinatorial chemistry: a tool to facilitate the identification of inhibitors for protein targets”. Chemical Society Reviews 44 (8): 2455–88. doi:10.1039/c4cs00493k. PMID 25706945. (38)^ Herrmann A (March 2014). “Dynamic combinatorial/covalent chemistry: a tool to read, generate and modulate the bioactivity of compounds and compound mixtures”. Chemical Society Reviews 43 (6): 1899–933. doi:10.1039/c3cs60336a. PMID 24296754. (39)^ Hochgürtel M, Lehn JM (2006). “Chapter 16: Dynamic combinatorial diversity in drug discovery”. Fragment-based approaches in drug discovery. Weinheim: Wiley-VCH. pp. 341–364 (40)^ Caliandro R, Belviso DB, Aresta BM, de Candia M, Altomare CD (June 2013). “Protein crystallography and fragment-based drug design”. Future Medicinal Chemistry 5 (10): 1121–40. doi:10.4155/fmc.13.84. PMID 23795969. (41)^ Chilingaryan Z, Yin Z, Oakley AJ (Oct 2012). “Fragment-based screening by protein crystallography: successes and pitfalls”. International Journal of Molecular Sciences 13 (10): 12857–79. doi:10.3390/ijms131012857. PMC 3497300. PMID 23202926. (42)^ Valade A, Urban D, Beau JM (Jan–Feb 2007). “Two galactosyltransferases' selection of different binders from the same uridine-based dynamic combinatorial library”. Journal of Combinatorial Chemistry 9 (1): 1–4. doi:10.1021/cc060033w. PMID 17206823. (43)^ Zheng, Wei; Thorne, Natasha; McKew, John C. (2013). “Phenotypic screens as a renewed approach for drug discovery” (英語). Drug Discovery Today 18 (21–22): 1067–1073. doi:10.1016/j.drudis.2013.07.001. PMC 4531371. PMID 23850704. (44)^ Swinney, David C.; Anthony, Jason (2011). “How were new medicines discovered?” (英語). Nature Reviews Drug Discovery 10 (7): 507–519. doi:10.1038/nrd3480. ISSN 1474-1776. PMID 21701501. (45)^ Brown, Dean G.; Wobst, Heike J. (2019-07-18). “Opportunities and Challenges in Phenotypic Screening for Neurodegenerative Disease Research” (英語). Journal of Medicinal Chemistry 63 (5): 1823–1840. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b00797. ISSN 0022-2623. PMID 31268707. (46)^ Marshall, S F (2016). “Good Practices in Model-Informed Drug Discovery and Development: Practice, Application, and Documentation.”. CPT Pharmacomet. Syst. Pharmacol. 5: 93-122. doi:10.1002/psp4.12049. (47)^ Marshall, S F (2019). “Model-Informed Drug Discovery and Development: Current Industry Good Practice and Regulatory Expectations and Future Perspectives”. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology 8 (2): 87–96. doi:10.1002/psp4.12372. PMC 6389350. PMID 30411538. (48)^ Van Wijk, Rob C (2020). “Model-Informed Drug Discovery and Development Strategy for the Rapid Development of Anti-Tuberculosis Drug Combinations”. Applied Sciences 10 (2376): 2376. doi:10.3390/app10072376. (49)^ Roger, Manuel Joaquín Reigosa; Reigosa, Manuel J.; Pedrol, Nuria; González, Luís (2006), Allelopathy: a physiological process with ecological implications, Springer, pp. 1, ISBN 978-1-4020-4279-9 (50)^ Feher M, Schmidt JM (2003). “Property distributions: differences between drugs, natural products, and molecules from combinatorial chemistry”. Journal of Chemical Information and Computer Sciences 43 (1): 218–27. doi:10.1021/ci0200467. PMID 12546556. (51)^ Newman DJ, Cragg GM (March 2007). “Natural products as sources of new drugs over the last 25 years”. Journal of Natural Products 70 (3): 461–77. doi:10.1021/np068054v. PMID 17309302. (52)^ von Nussbaum F, Brands M, Hinzen B, Weigand S, Häbich D (August 2006). “Antibacterial natural products in medicinal chemistry--exodus or revival?”. Angewandte Chemie 45 (31): 5072–129. doi:10.1002/anie.200600350. PMID 16881035. "The handling of natural products is cumbersome, requiring nonstandardized workflows and extended timelines. Revisiting natural products with modern chemistry and target-finding tools from biology (reversed genomics) is one option for their revival." (53)^ ^a ^b“The drug development process. Step 4: FDA drug review”. US Food and Drug Administration (2018年1月4日). 2019年12月18日閲覧。

参考文献[編集]

●Gad SC (2005). Drug Discovery Handbook. Hoboken, N.J: Wiley-Interscience/J. Wiley. ISBN 978-0-471-21384-0︵英語︶ ●Madsen U, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T (2002). Textbook of Drug Design and Discovery. Washington, DC: Taylor & Francis. ISBN 978-0-415-28288-8︵英語︶ ●Rasmussen, Nicolas (2014). Gene Jockeys: Life Science and the rise of Biotech Enterprise. Baltimore: Johns Hopkins University Press. ISBN 978-1-42141-340-2︵英語︶

外部リンク[編集]

●In Focus "Medical Research involving Minors: Medical, legal and ethical aspects" (German Reference Centre for Ethics in the Life Sciences)︵英語︶ ●International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)︵英語︶ ●Food and Drug Administration (FDA)︵英語︶ ●CDER Drug and Biologic Approval Reports︵英語︶ ●Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA)︵英語︶ ●European Medicines Agency (EMEA)︵英語︶ ●Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)︵英語︶ ●WHO Model List of Essential Medicines︵英語︶ ●Innovation and Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products - FDA︵英語︶ ●Priority Medicines for Europe and the World Project "A Public Health Approach to Innovation" - WHO︵英語︶ ●QSAR World︵英語︶ ●Molecular Conceptor︵英語︶ ●Docking Study with HyperChem

[1] 日本において「創薬」という造語ができたのは1964年(薬学白書、野口照久による、[1]）であるが、一般に使われ始めたのは1990年代からである。それ以前はプロセスを細分化することなく、臨床開発まで含めた一連のプロセスを医薬品開発と呼ぶのが通常であった。

[注釈 1]

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[1

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[4

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46

[47]

[48]

[49]

[50]

[51]

[52]

[53]